近年来，随着大量PD-1、PD-L1和CTLA4单抗等免疫检查点抑制剂的上市，人们对肿瘤免疫疗法的认识越来越充分，很多肿瘤患者因此获得了以往通过化疗或靶向治疗无法达到的收益。但是，还是有很多患者对以PD-(L)1或CTLA4通路为靶点的免疫检查点抑制剂治疗响应不佳或者耐药，无法从免疫治疗中获益。针对这部分患者，如何提高其对免疫治疗的响应成为新的难点;而对企业来说，这同样也是新的机会。

　　CD39-CD73-A2aR通路

　　那么该如何提高相关患者的免疫应答呢?研究人员做了很多尝试，也取得了很多成果，其中新型免疫检查点抑制剂—腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物的开发就是这一系列成果之一。

　　图1. CD39-CD73-A2aR通路，来源于参考资料[1]

　　腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物主要基于CD39-CD73-A2aR通路开发。在这一通路中，腺苷(adenosine)贯穿整个环节，同时也是也是造成免疫细胞免疫应答不佳的罪魁祸首。腺苷是一种免疫抑制代谢物，可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a(A2aR)结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤[2]。

　　同时，肿瘤微环境中缺氧、低PH、高度细胞更新、高CD39和CD73的表达的环境都是腺苷高水平产生的重要因素。其中CD39 和CD73由调节性T细胞(Treg)表达，作为催化腺苷产生的关键酶，二者可通过协同作用水解组织由于缺氧、炎症反应等产生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，进而提肿瘤微环境中的腺苷水平，最终增强上述途径造成的肿瘤细胞免疫逃逸。

　　腺苷抑制类肿瘤免疫微环境调节药物

　　不难发现，在CD39-CD73-A2aR通路中共有三个靶点可以抑制肿瘤细胞获得免疫逃逸，而在使用PD-(L)1或CTLA4单抗等通路的免疫检查点抑制剂时可增强患者免疫响应。

　　图2. 肿瘤免疫微环境潜在靶点，来源于参考资料[3]

　　(1)直接抑制腺苷与免疫细胞上表达的A2aR的结合，这是最直接的策略;

　　(2)抑制CD39的作用，进而抑制腺苷的产生，这是最根本的策略;

　　(3)抑制CD73的作用，进而抑制腺苷的产生，这也是最根本的策略。

　　这三个靶点均是通过抑制腺苷在肿瘤免疫微环境中的生理功能来实现免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。基于这三个靶点，研究人员开发出了A2aR拮抗剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂。本文仅介绍A2aR拮抗剂，CD39抑制剂和CD73抑制剂请见后续文章。

　　1、A2aR拮抗剂

　　关于A2aR拮抗剂的体外活性已经经过临床前研究证明，A2aR拮抗剂单药或者联合其他免疫治疗药物均可表现出良好的抗肿瘤活性。在此研究基础上，全球范围内已处在临床阶段或临床申请阶段的A2aR拮抗剂药物已有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509、CS3005、SHR5126等[4]。

　　2、AZD4635

　　AZD4635由阿斯利康开发，目前有前列腺癌与NSCLC等适应症进入II期临床，其临床使用策略包括单药、与PD-L1单抗联用、与CD73单抗联用。

　　图3. AZD4635化学结构式

　　目前，AZD4635的NCT02740985试验目前已有数据公布[5]。该研究针对实体瘤患者，用药方案包括AZD4635单药或联合Durvalumab(PD-L1单抗)使用。共计38名晚期实体瘤患者被纳入研究，其中15名患者接受AZD4635单药治疗，其余接受AZD4635联合Durvalumab治疗。研究发现AZD4635的最大耐受剂量MTD在单药治疗与联合用药时均为100mg qd。与研究药物相关的常见不良事件(定义为发生率>15%)为1-2级的恶心、疲劳、呕吐和头晕。

　　在可根据RECIST评估其肿瘤病灶的8位转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，经AZD4635单药治疗有一例到达了部分缓解(PR)，而在联合用药治疗中有一例患者完全缓解(CR)、一例部分缓解(PR)。另外，在4名无法评估其肿瘤病灶的患者中，有一例患者在AZD4635单药治疗中观察到了持久的PSA降低>99%(PSA，前列腺特异抗原，为前列腺癌肿瘤标记物)。而在其他头颈癌、膀胱癌、胃癌和肉瘤等患者中，接受治疗时间超过6个月的患者均达到疾病稳定(SD)。

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