免疫治疗时代，我们已经创造了一个又一个“抗癌奇迹”。但免疫药物同样面临着耐药的问题，后续治疗方案亟待解决。在今年2020ASCO年会上，就公布了一线采用多靶药卡博替尼+PDL1单抗阿替利珠单抗打哪看过您治疗PD-1/PDL1耐药的靶免研究，一起来看看吧。

　　研究背景介绍

　　一线免疫疗法联合或者不联合化疗对于晚期非小细胞肺癌患者是标准的治疗方式；然而，对于之前接受过免疫检查点抑制剂治疗发生进展的患者，亟待解决方案。卡博替尼阻断了多受体酪氨酸陷入肿瘤增长，血管形成和免疫细胞规则，包括MET,VEGFR,RET,ROS1和激酶的TAM家族。在2阶段研究中，卡博替尼作为单药或结合厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者，或者作为单药治疗RET重排的非小细胞肺癌患者显示了令人鼓舞的临床活性。卡博替尼促进了免疫活化的环境（图1),并且在肾细胞癌患者中联合免疫检查点抑制剂已经显示了疗效，同样也在其它实体瘤显示了有希望的临床活性，包括肝细胞癌，尿路上皮癌和去势抵抗性前列腺癌。阿替利珠单抗是一个靶向PD-L1的人源IgG1单克隆抗体，被批准作为单药或联合方案的一部分用于特定的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。实体肿瘤的临床研究，包括非小细胞肺癌，暗示VEGF通路的靶向剂联合免疫检查点抑制剂可以逆转免疫检查点抑制剂耐药。此次设计的COSMIC-021是一项涉及多国的1b期研究，评估卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤。剂量扩增阶段选择卡博替尼每日40mg+阿替利珠单抗1200mg,每3周一次，作为治疗剂量。此次展示的是队列7中接受过免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者接受此联合方案的疗效。

　　试验设计

　　纳入了IV阶段非鳞状非小细胞肺癌患者，经过一线PD1/PDL1治疗中或之后有放射学进展；患者之前可以有≤二线的全身性抗癌治疗去治疗转移性非小细胞肺癌，包括之前用抗CTLA-4抗体治疗；ECOG评分为0或1；确诊为EGFR敏感突变，ALK重排，ROS1重排，或BRAFV600E突变的患者被排除在外。所有入组患者接受卡博替尼40mg口服，每日和阿替利珠单抗1200mg静脉，每三周一次。卡博替尼可以从40mg到20mg每日和20mg每日到20mg,每间隔一日的剂量减少来AEs发生。最初的研究终点为ORR；次要的研究终点为安全性。包括AEs和irAEs的评估。探索性终点包括DOR,PFS,OS,生物标记物和结果之间关联。

　　患者基线特征：

　　共纳入30例患者，3例患者PDL1表达＜1%，15例患者PDL1表达≥1%，12例患者PDL1表达水平未知。15例患者接受过一线治疗，15例患者接受过2线治疗。90%的患者既往接受过化疗。对于既往免疫疗效的总结，无1人CR，7人PR，14例SD，5例未知。

　　研究结果

　　所有人群的整体有效率ORR为27%（8/30），疾病控制率为83%（25/30）。中位PFS为4.2个月，中位DOR为5.7个月。

　　进一步的亚组分析显示，获得有效的10例患者中，5例患者为PDL1≥1%的情况，4例为PDL1未知情况，仅1例患者为PDL1＜1%情况。初步显示出了联合方案的疗效与PDL1的表达具有一定的正相关性。

　　卡博替尼联合阿替利珠单抗在之前接受过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的非小细胞肺癌患者中有可接受的安全性和显示了令人鼓舞的临床活性；确认的ORR为27%,疾病控制率为83%中位PFS为4.2个月，中位DOR为5.7个月。更进一步的3期研究中在筹划中。

　　参考文献：

　　https://meetinglibrary.asco.org/

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