今年的肿瘤领域国际峰会——美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）已于线上成功举办，一项关于新一代强效BTK抑制剂泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的研究（ASPEN研究）由澳大利亚的ConstantineTam教授在会上以oral形式公布其重磅研究数据，结果显示泽布替尼相较于伊布替尼，在治疗WM的疗效与安全性上依旧具有优势，且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效。本报特邀中国医学科学院?液病医院淋巴瘤中?主任邱录贵教授，为大家解读这项研究，共同展望华氏巨球蛋白血症治疗前景。

　　全面覆盖

　　不同基因型，疗效均占优

　　既往的研究发现，近90%的WM患者具有MYD88基因突变，因此对于MYD88突变WM患者的研究也相对火热，并取得了初步成效。此外，还有约10%未发生基因突变的MYD88野生型患者，由于既往第一代BTK抑制剂的疗效欠佳，尤其是MYD88野生型患者，第一代BTK抑制剂MRR仅28.6%，VGPR+CR率为0，这部分患者目前仍有临床上未满足的治疗需求。

　　基于此，ASPEN研究设计为两个队列，分别为MYD88突变队列和MYD88野生型队列。前者针对初治和复发/难治性WM患者，头对头?较?选择性新一代强效BTK抑制剂泽布替尼和第?代BTK抑制剂伊布替尼对WM的疗效和安全性；后者评估了使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM的疗效与安全性。

　　MYD88突变队列将患者按1：1随机分?泽布替尼组（160mgbid）和伊布替尼组（420mgqd），共有201例患者被纳?研究，其中164例为复发/难治WM。结果显示，中位随访19.4个?，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的CR+VGPR率分别为28.4%和19.2%（P=0.09）。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。研究者评估更贴近真实临床实践场景，具有非常好的临床指导意义。研究显示，截止到2019年8月的数据，研究者评估的CR+VGPR缓解率差异更为显著（28.4%vs17.2%，P=0.04），且随着时间的推移两者间的差距有进一步拉大的趋势，截止2020年1月的数据显示，研究者评估的CR+VGPR缓解率为（30.4%vs18.2%，P=0.03），泽布替尼在实际临床应用中或更具优势。

　　此外，泽布替尼相较于伊布替尼，在12个?的无进展生存（PFS）率（89.7%vs87.2%）和总生存（OS）率（97%vs93.9%）上均展示出?存延?的趋势。随着时间的推移，泽布替尼组比伊布替尼组IgM降低的程度更深且持久（P=0.04*），意味对于病情较重的WM患者，或能获得更深、更持久的缓解。可见，经泽布替尼治疗的患者，尤其获得VGPR的患者，生活质量较伊布替尼组改善更明显。

　　MYD88野生型队列此前在2019EHA会议上公布了其研究数据，共有28例患者被纳?分析，其中5例为初治，23例为复发/难治。结果显示，中位随访17.9个?，泽布替尼治疗ORR为80.8%，最佳缓解率为50.0%，VGPR率为26.9%，治疗12个?时?进展?存率为72.4%，表现出有临床意义的抗肿瘤效应。

　　基于ASPEN研究，泽布替尼相较于伊布替尼，在疗效上具有一定的优势，且无论是MYD88突变的WM患者、还是MYD88未突变的野生型WM患者，泽布替尼均能取得良好获益，或将成为WM患者未来的治疗新希望。

　　安全可靠

　　泽布替尼安全性优势明显

　　新一代强效BTK抑制剂泽布替尼不仅在疗效上体现出优势，在安全性上亦明显占优。MYD88突变队列研究结果显示，相较于伊布替尼，泽布替尼的?房颤动/扑动发?率更低（2%vs15.3%，p=0.0008），大出血（5.9%vs9.2%）、腹泻（20.8%vs31.6%）和高血压（10.9%vs17.3%）的发生率更低，因不良反应导致的治疗终?率（4%vs9.2%）和死亡率（1%vs4.1%）更少。此外，泽布替尼组发生周围?肿、肌?痉挛、肺炎等不良事件的概率也明显小于伊布替尼组，同时在MYD88野生型队列中，泽布替尼也显示出良好的安全性。

　　泽布替尼可以最?程度地提?BTK占有率并最?化对TEC、EGFR、HER2等激酶的抑制，从?特异性地减少治疗过程中药物不良反应的发?。与初代BTK抑制剂相?，泽布替尼在靶点选择性和溶解度??均进?了更为特殊的优化设计，使其分?结构更?体、药物毒性更小、安全性更佳。

　　持久应答

　　长期用药依旧优效安全

　　除ASPEN研究外，一项评估强效、?选择性BTK抑制剂泽布替尼?于初治或既往接受过治疗的复发/难治WM患者的I/II期临床研究，也于今年ASCO上更新了其长达3年的随访数据。研究共有73例患者接受了疗效评估，结果显示，中位随访32.7个?，对于24例初治或49例复发/难治WM患者，泽布替尼单药治疗客观反应率为96%，VGPR/CR率为45%，且表现为随着治疗时间的延??上升。其中，治疗6个?时VGPR/CR率为22%，12个?时为33%，24个?时为45%。此外，泽布替尼单药治疗WM的3年?进展?存（PFS）率为81%，总?存（OS）率为85%，均显示出良好的疗效。最常?的不良反应为上呼吸道感染（52%）、挫伤（33%，均为1级）和咳嗽（22%），安全性较好。

　　本项研究随访时间?达3年，随着治疗时间的延?，VGPR/CR率呈现持续上升趋势，显示出泽布替尼的持久疗效和安全性。患者经由泽布替尼治疗，或可获得长期生存、延长预后、改善生活质量、迎来全新生活。

　　未来可期

　　期待早日获批，拓展更多适应症

　　ASPEN研究是首个BTK抑制剂间头对头III期临床研究，虽主要终点未能取得统计学优效性的显著提升，但是泽布替尼相?伊布替尼，疗效和安全性均有一定优势。统计学检验的结果可能由几个因素造成，包括CXCR4突变患者占?偏低、MYD88野生型患者数据未统计?内、研究设计的样本量等，相信随着研究的不断完善，泽布替尼的优势将更进一步展现。

　　目前，新药研发与临床探索正不断更新，中国本?企业也凭借着创新能?在国际舞台上扮演越来越重要的??。泽布替尼在血液病领域有着丰富的研究管线，此前被美国FDA批准?于治疗先前?少接受过?次治疗的成年套细胞淋巴瘤（R/RMCL）患者，成为?前唯?获得FDA批准上市的、我国完全?主研发的创新药，可谓打破了中国抗癌新药“只进不出”的尴尬历史。泽布替尼不断在国际舞台唱响中国之声，令人更期待早?在中国获批，拓展更多适应症，惠及更多中国患者。

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