今天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在标准化疗背景上未能击败化疗改善晚期膀胱癌患者的OS和PFS。这个叫做KEYNOTE-361的试验招募1010位晚期膀胱癌患者，分别使用K药单方、铂类标准化疗、和组合疗法，一级终点为OS和PFS。虽然组合疗法改善了这两个指标，但区分未能达到统计显著。因为组合疗法失败，单方K药优势没有正式统计分析。

　　药源解析

　　膀胱癌是PD-1药物最早的批准适应症之一，主要PD-1药物都因为较高应答率获得晚期膀胱癌的二线标签。应答率虽高但持久性欠缺，所以在对照试验中只有K药的KN045显示比化疗延长患者生存期，其它药物尚无胜绩。K药和T药已经进入一线，主要用于PD-L1高表达和对铂类药物不耐受患者。今年三月PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab 组合在多瑙河试验中虽然招募PD-L1高表达患者但仍被化疗逼平，显示PD-1药物在这个人群的局限性。T药与化疗联合在IMvigor130 试验中虽然比化疗改善PFS、但OS区分未能达到统计显著。随着PD-1药物的普及患者进展后交叉用药可能增加了试验失败几率，但目前仅从疗效数据看PD-1药物在晚期膀胱癌无法取代化疗。

　　化疗虽然疗效明确，但通常副作用也非常严重、影响患者生活质量。PD-1药物虽然疗效未必超过化疗、但是副作用要轻不少，所以同样疗效下先用哪个还是一个严肃的问题。虽然靶向疗法、免疫疗法对部分人群效果很好，但化疗仍然是很多肿瘤的一线疗法、而且短时间内不会退出历史舞台。化疗的治疗窗口来自选择性杀伤分裂速度较快的肿瘤细胞。与实验室中肿瘤细胞不同、真实世界患者肿瘤细胞增长要慢很多，如乳腺癌在人体比体外增长慢几百倍。而人体有些正常细胞如骨髓细胞分裂通常比实体肿瘤更快、所以成为限制疗效的瓶颈。幸好不少化疗药物有目前尚不清楚的其它杀伤肿瘤机制、包括IO机制，这些神秘力量的辅助令部分最后成功上市肿瘤药物获得足够治疗窗口。当然代价是因为对这些机理了解有限，只能以高失败率作为代价在临床试验中遴选胜利者。

　　PD-1药物虽然有一个相对明确的机理，但真正工作机理可能要更复杂。因为临床实践中发现这类药物对少数患者有深度持久应答、而且副作用较轻，所以更刺激了到临床去筛选药物组合的策略。PD-1药物惊人的临床试验数目与相对薄弱的临床前数据形成鲜明对比。K药与化疗在一线肺癌的成功令这类组合在其它实体瘤治疗有了经验验证，但因为两个组分机理都存在知识空白所以难以预测哪些适应症更可能成功。我看到的证据似乎主要是化疗令动物肿瘤微环境的免疫抑制细胞下降、杀伤T细胞增加，但这个成分复杂的菜市场具体哪几位改变能预测临床疗效现在还在摸索阶段。PD-1药物虽然大大改善了实体瘤的治疗，但即使这样一个支柱疗法也未必有能力支持一个近乎随机的组合疗法开发策略。平衡成功几率和成功回报这两个因素是个技术活。

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