近日，上海艾力斯医药科技股份有限公司（简称“艾力斯”）在给上交所提交关于审核问询函之回复报告中提到，该公司的艾氟替尼预计在今年下半年获批，有望成为继阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）、豪森药业的阿美替尼（阿美乐）后第三个在国内上市的第三代EGFR-TKI。在解决一代二代EGFR-TKI耐药后的T790M阳性继发耐药的二线治疗上即将形成新的二线多药相争模式，孰优孰劣，今天一起围观一下三大药物的披露数据和现实经济花费情况。

　　一、奥希替尼

　　奥希替尼依据AURA3研究，成为全球以及国内上市的首个三代EGFR-TKI。在AURA3研究中，共纳入419例一线EGFRTKI治疗失败并且组织活检、经中心实验室确认为T790M突变阳性的患者，随机分组至奥希替尼组，n=279，接受奥希替尼80mg每日一次；或培美曲塞+铂类组，n=140，接受培美曲塞（500mg/m2）联合顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC=5），每三周一个疗程，最多6个疗程，后续可继续使用培美曲塞单药维持治疗。

　　该临床试验、共有全球包括美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国和澳大利亚等超过130个中心参加。患者基线特征在两治疗组基本平衡。入组患者中，亚裔占65%、不吸烟者占68%、CNS（脑转移）患者占34%、EGFR19外显子缺失占66%。

　　主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点是OS、脑转移患者ORR和安全性等。

　　结果：

　　（1）PFS（无进展生存期）

　　奥西替尼组和培美曲塞+铂类组中位PFS分别为10.1月和4.4个月（HR=0.3,95%CI0.23-0.41,P<0.001）。

　　而其中占比65%的亚洲人群获益更大，奥希替尼相比传统化疗可以明显提升PFS，HR=0.32(95%CI,0.24to0.44)。非亚裔人群HR仅有0.48(95%CI,0.32to0.75)。

　　（2）OS（总生存时间）

　　奥希替尼组和培美曲塞+铂类组中位OS分别为26.8个月和16.9个月（HR=0.54,95%CI0.18,1.60,P=0.227），二组之间无统计学差异。

　　（3）ORR（有效率）

　　奥希替尼相比传统化疗组，有效率分别是71%：31%。

　　（4）脑转移患者有效率

　　EGFR突变患者极易发生脑转移，因此药物对于脑转移的有效率也是衡量标准之一。在对脑转移患者（n=30）疗效进行评估时，患者中枢神经系统客观缓解率（ORR）奥希替尼组为70%（95%CI51，85），化疗组为31%（95%CI11，59）（比值比[OR],5.13;95%CI1.44,20.64;p=0.015）。PFS方面，奥希替尼治疗脑转移患者的PFS分别8.5月：4.2月;HR0.32;95%CI,0.21to0.49)。

　　（4）毒副反应

　　奥希替尼组常见的不良反应为腹泻、皮疹、痤疮、甲沟炎等，3级及以上的药物相关不良事件发生率为9%，1%因药物相关不良反应导致死亡，5%因药物相关不良反应终止治疗。

　　培美曲塞+铂类组3级及以上的药物相关不良事件发生率为34%，1%因药物相关不良反应导致死亡，9%因药物相关不良反应终止治疗。

　　二、阿美替尼

　　2018WCLC上报道了Afirst-in-humanI/II期、开放、多中心临床试验，2018年5月16日至2018年10月23日，共入组36家中心的244例患者，其中189例为中国大陆患者，55例为中国台湾患者。入组37.3%的脑转移患者，超过20%患者既往接受过＞1线治疗。

　　主要研究终点是ORR，次要研究终点是ORR,次要研究终点是DCR、PFS和安全性等。

　　结果：

　　（1）ORR（有效率）

　　数据随访截止至2019.5.25，中位治疗时间为9.5个月(95%CI8.3-9.6个月)，阿美替尼治疗经治T790M突变NSCLC的ORR达68.4%，DCR为93.4%。

　　（2）PFS（无进展生存期）

　　阿美替尼治疗经治T790M突变NSCLC的中位PFS达12.3个月，中位DoR达12.4个月。

　　（3）脑转移方面

　　脑转移亚组ORR达61.5%。

　　（4）毒副反应

　　阿美替尼治疗经治T790M突变NSCLC耐受性佳，仅2.0%患者因药物相关不良事件终止治疗。

　　三、艾氟替尼

　　今年ASCO上，公布了一项多中心、单臂、中国46个中心开展的IIb期临床研究，评价艾氟替尼治疗T790M突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。

　　2018年6月4日至2018年12月8日，共纳入220例组织学或细胞学确诊的局晚期或转移性NSCLC，不适合手术或放疗，接受一代或二代EGFRTKI治疗后影像学进展且伴有T790M突变，或为原发性EGFRT790M突变的患者。在艾氟替尼首次给药前至少4周内不需要类固醇治疗的无症状、稳定的脑转移患者可以纳入。中位年龄61岁，96.4%为IV期，ECOGPS1/2为77.3%/4.1%，39.5%存在脑转移。

　　合格患者将口服艾氟替尼80mg/天，直到疾病进展或不可耐受毒性。前48周每6周进行一次疗效评估，以后每12周进行一次疗效评估。

　　主要研究终点为ORR（IRRC）。次要终点包括PFS，OS，DOR，DCR，CBR和安全性。

　　结果：（1）至2019年1月29日，中位随访时间为9.6个月，由IRRC评估的ORR和DCR分别为74.1%和93.6%。中位PFS为9.6个月（95%CI8.2-9.7）。

　　（2）220例患者中，87例有可测量和/或不可测量的CNS转移灶，29例有一个或多个可测量的CNS转移灶。CNSORR和DCR为65.5%和100%。中位CNSPFS为11.0个月（95%CI8.3,NA）。

　　总结

　　综合上述研究，先上张表对比一下：

　　有效率上，三药相差无几，也是体现了三代TKI药物的稳定性。但在PFS上，艾氟替尼似乎稍逊一筹，阿美替尼表现最佳。而最让人关注的OS结果国产两个药物目前均未获得，续观。脑转移有效率上，阿美替尼稍逊一筹，奥希替尼仍然是脑王。不过疗效的对比在经济花费面前，似乎一下子变得渺小，奥希替尼手持医保特权，整体花费要明显减低，只能期待两大国产药物的费用直追。

　　三大药物医保进程及计划：

　　2017年奥希替尼获批上市，2018年奥希替尼二线适应症进入医保。

　　2020年3月阿美替尼获批上市，当前阿美替尼尚未进入医保。

　　艾氟替尼获批上市后，其公司表示预计于次年即可申请通过谈判进入医保目录。

　　二线应用仅仅是开端，奥希替尼目前已在国内获批一线。优势显著，亟待国产TKI奋勇直追，共创EGFR的百花时代。

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