6月16日，科望生物宣布其1类新药ES102注射液在中国申报临床并获受理，这是一款具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。OX40(又称CD134)是一类重要的T细胞共刺激分子，曾被人喻为继PD-1/L1之后的又一蓝海。据悉，全球已经有十余款OX40抗体迈入临床阶段，包括信达生物、辉瑞(Pfizer)、阿斯利康(AstraZeneca)、百时美施贵宝(BMS)等公司均有涉足这一

　　事实上，刺激淋巴细胞免疫反应的在研创新疗法有很多，包括靶向STING信号通路、OX40、CD40、ICOS受体等。OX40这一靶点如何成为肿瘤免疫研发领域热点之一?这与OX40独特的生物学功能，以及其在肿瘤免疫联合疗法中的潜力有关。

　　OX40与免疫应答

　　如果将免疫检查点抑制剂如PD-1抗体比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，那么，刺激免疫反应的疗法就像是“踩下油门”。OX40抗体的设计目的就是提高T细胞效应，增

　　我们知道，机体的免疫应答过程需要多种免疫细胞和免疫分子共同参与，其中T细胞的活化则是免疫应答的核心。通常，T细胞活化需要至少两个信号，除了第一信号T细胞识别MHC-肽化合物，识别过程中各种信号刺激也是必须的。这就是所谓的双信号假说。

　　OX40就是其中一类重要的T细胞共刺激分子，为肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族中的一员。OX40的配体OX40L(又称CD252)以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路。

　　这些下游信号的持续激活可以刺激细胞因子的产生，延长T细胞的存活时间，抑制调节性T细胞(Treg)的分化和活性，增强效应T细胞的杀伤能力。另外，OX40使T淋巴细胞在进行大量分裂时，将记忆T细胞的数量也进行分裂，从而利于第二次兔疫应答的顺利进行。

　　OX40的这种生物学特性，意味着基于这一靶点开发的抗体，有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，包括肿瘤、器官移植、哮喘、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。

　　OX40抗体——为抗击癌症“踩下油门”

　　事实上，使用OX40和OX40L共刺激信号进行肿瘤治疗，是目前该靶点最重要的研究方向之一。根据Clinicaltrials网站，目前在研的OX40抗体正在开展的临床研究大多数也聚焦于各种肿瘤。

　　研究显示，OX40在多种不同肿瘤组织中的浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)表面均有表达，包括乳腺癌、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤和头颈癌。另外，研究人员还在结肠癌、淋巴瘤中发现OX40。

　　对于很多癌症患者来说，仅仅是“去掉刹车”还远远不够(大约80%患者对PD-1/L1抑制剂无应答)。让免疫系统这辆“车”真正跑起来，可能还要“踩下油门”，这样才能对癌症产生攻击作用。

　　这就催生了一种新的组合方法，将免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的药物联用。事实上，在临床研究中，已有OX40抗体与免疫检查点抑制剂联合应用的案例。如，抗OX40抗体和抗CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于转移性黑色素瘤，OX40激动剂(GSK3174998)和PD-1抑制剂Keytruda用于晚期实体瘤。

　　全球已有十余款OX40抗体迈入临床

　　OX40已成为新药研发领域的热门靶点之一。公开资料显示，辉瑞、阿斯利康、百时美施贵宝等大型医药企业均有涉足这一领域。据不完全统计，全球范围内，已经有十余款OX40抗体迈入临床阶段，研究进展较快的已经进入2期临床。

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