近年来，PD-1/PD-L1免疫抑制剂堪称“神药”，革命性地改变了晚期肿瘤患者的生存，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)患者。然而，免疫治疗也存在一些问题，能从免疫治疗中持久获益的人群受限，此外还需要注意免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs)。

　　临床约40%的患者在使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂后会不同程度地出现皮疹、间质性肺炎、肠炎、肝炎、甲状腺炎等各种免疫相关不良反应。它们大多较为轻微，如果早期诊断、及时治疗的话，大部分完全是可逆的，但仍有0.5%-13%会危及生命。

　　最近更是有研究发现，在真实世界中，免疫治疗不良反应的发生率远比预期要高，有近五分之一(20%)的患者会发生甲状腺功能障碍！

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　　真实世界数据:免疫治疗相关不良反应发生率更高！

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　　甲状腺功能异常在抗PD-1/PD-L1单抗治疗或者联合抗CTLA-4单抗药物治疗和阻断PD-1/PD-L1药物治疗时发生率最高。

　　一项荟萃研究结果显示，

　　抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1诱发甲状腺功能减退的比率分别为3.8%、7.0%和3.9%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗引起甲状腺功能减退的比率高达13.2%；

　　抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1诱发甲状腺功能亢进的比率分别为1.7%、3.2%和0.6%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗引起甲亢的比率为8.0%。

　　然而，在真实世界中，免疫治疗不良反应的发生率远比预期要高！

　　加州大学旧金山分校的研究人员发现，在各自机构的电子健康记录数据中，专门研究甲状腺功能障碍，发现甲状腺功能减退率较以往公布的临床试验数据高一倍以上！在实际临床应用中有近五分之一(20%)的患者会发生甲状腺功能障碍。

　　研究人员称，“甲状腺功能障碍的发生率比我们预期的高得多，这意味着肿瘤医生可能需要和内分泌医生密切合作，共同管理接受免疫治疗的肿瘤患者。”

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　　正确认识免疫相关不良反应：是“毒”不是祸！

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　　免疫治疗的作用机制在于阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。但T细胞一旦被激活，不仅会攻击体内的癌细胞，还会损伤正常的组织细胞。由于免疫系统的失衡，免疫检查点抑制剂的使用会带来很多不良反应，称之为免疫相关不良反应。

　　此外，由于免疫系统被激活，自身抗体的增加、细胞因子增加或者免疫检查点相关分子异位表达引起的补体介导的炎症反应等均可引起不良反应的发生。

　　通常我们认为，不良反应的发生会影响治疗效果，严重的甚至会导致患者终止治疗。但是研究却表明发生不良反应的患者生存率反而更高！

　　2017年在《JAMAOncology》上发表的一项研究回顾分析了134名接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者，以治疗开始后每6周观察和记录一次不良反应，研究患者的不良反应和无疾病进展生存期、总生存期之间的相关性。

　　研究发现，出现不良反应患者的总体有效率(52.3%)明显高于未出现者(27.9%)。进一步分析发现，出现不良反应组患者的中位无疾病进展生存期为9.2个月，明显高于未出现不良反应组(4.8个月)；在总生存期方面，出现不良反应组未达到中位总生存期(超过12个月)，而未出现不良反应组的中位总生存期为11.1个月。

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　　如何应对免疫相关不良反应？

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　　免疫治疗相关不良反应的特征包括：

　　与传统化疗相比，免疫治疗总体不良反应发生率较低；

　　大多数不良反应是轻、中度的，偶尔会发生重度甚至危及生命的不良反应；

　　不良反应可出现在治疗后的数周至数月内，但也可发生在其他任何时候，甚至是停止治疗后；

　　对于大部分不良反应，及时早期处理，绝大多数可以逆转。

　　免疫治疗相关不良反应通常是暂时性的，但偶尔可能很严重或具有致命性。一般来说，

　　对于1级不良反应，仅需对症处理，在密切监视下继续使用免疫治疗。

　　对于2级不良反应，可能需要暂停免疫治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。如果一周内症状未消退，应开始进行糖皮质激素治疗(泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量)。

　　对于3级不良反应，应暂停免疫治疗，并静脉使用糖皮质激素(强的松1-2mg/kg/d)，连续使用三天后，症状缓解，激素剂量减半。如果症状无缓解，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及免疫球蛋白等。当不良反应恢复至1级或1级以下时，可以重新谨慎使用免疫治疗，特别是那些早发型不良反应的患者更应谨慎。重新使用时不建议调整免疫治疗剂量。

　　对于4级不良反应，应积极静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药。除一些已经通过激素替代得到控制的内分泌毒性以外，需要永久停用免疫治疗。

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　　综合管理是关键！

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　　肿瘤患者的治疗重在管理，目前各大指南推荐的免疫治疗相关不良反应管理的基本原则包括：预防、评估、检查、治疗、监测。

　　预防：了解免疫治疗相关不良反应谱，能够识别免疫相关风险因素并及时告知患者；

　　评估：做好基线检查、治疗中及治疗后的随访；

　　检查：结合患者基线情况根据治疗中表现及时做好相关检查，早期发现，控制进展；

　　治疗：对症治疗，处理相关不良反应事件；考虑是否继续免疫治疗、是否累及某一特定器官、是否需要使用激素或免疫抑制药物；

　　监测：根据不良反应发生时间及缓解时间做好监测，同时考虑免疫抑制引起的并发症。

　　大部分免疫治疗相关不良反应发生轻微，且是可控的。所以需要我们早期评估患者基线情况，密切监测患者的不适症状及相关化验指标，做到早发现、早治疗！

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