靶向治疗改变了具有基因改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局。CSCO指南推荐NSCLC检测靶点包括：EGFR，ALK，ROS1，BRAF，KRAS，NTRK，MET，RET，HER2。现将除KRAS外的常用靶向药用法做一总结。

　　EGFR突变

　　最常见的是19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的90%。一线包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼，达克替尼，奥希替尼。后续出现T790M突变可使用奥希替尼，阿美替尼。

　　?吉非替尼

　　适应证：EGFR敏感突变的晚期NSCLC。上市，医保。

　　临床研究：IPASS研究，吉非替尼对比化疗，ORR71.2%vs47.3%，PFS9.5月vs6.3月。

　　用法：250mgqd，空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。

　　剂量调整：发生3级以上不良反应可短暂停药（不超过14d），之后恢复250mgqd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。

　　不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约2%～3%），肝脏毒性和眼部症状。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好PT-INR监测。

　　?厄洛替尼

　　适应证：同上。上市，医保。

　　临床研究：EURTAC研究，厄洛替尼对比化疗，ORR58%vs15%，PFS9.7月vs5.2月。

　　用法：150mgqd口服，空腹（至少饭前1h或饭后2h）。

　　剂量调整：以50mg减量。慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。

　　不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约1%～2%），肝脏毒性和眼部症状。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好PT-INR监测。

　　?埃克替尼

　　适应证：同上。上市，医保。

　　临床研究：ICOGEN研究，埃克替尼对比吉非替尼，PFS4.6月vs3.4月，ORR27.6%vs27.2%。

　　用法：125mgtid，空腹或随餐。

　　剂量调整：AE不耐受时，可暂停1～2周之后恢复125mgtid。

　　不良事件：皮疹，腹泻。特别注意间质性肺炎。

　　联合用药：通过CYP3A4和CYP2C19代谢。与CYP3A4诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。

　　?阿法替尼

　　适应证：同上，含铂化疗进展的晚期鳞状NSCLC。上市，医保。

　　临床研究：LUX-Lung系列，LL3中，阿法替尼对比化疗，ORR61%vs22%，PFS11.1月vs6.9月

　　用法：40mgqd，30mgqd（严重肾功不全或体弱）。不应与食物同服，进食后2h以上或进食前1h。

　　剂量调整：以10mg减量，20mgqd不耐受则永久停药。

　　不良事件：腹泻，皮肤，特别注意间质性肺炎（约1.5%）。

　　联合用药：不通过CYP酶系代谢。与P-gp抑制剂和诱导剂具有相互影响（与P-gp抑制剂合用需减量10mg，诱导剂合用需加量10mg）。含有乳糖，乳糖不耐受者不应使用。

　　?达克替尼

　　适应证：同上。上市。

　　临床研究：ARCHER1050，达克替尼对比吉非替尼，PFS14.7月vs9.2月。

　　用法：45mgqd，可随餐或不随餐，30mgqd。

　　剂量调整：以15mg减量，15mgqd不耐受则永久停药。

　　不良事件：腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔黏膜炎，皮肤干燥。注意间质性肺炎（1.3%）。轻中度肝损伤无需减量。

　　联合用药：避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。需要服用H2受体拮抗剂时，应提前6h或滞后10h服药。避免同时服用CYP2D6底物。

　　?奥希替尼

　　适应证：具有敏感突变的晚期NSCLC一线治疗；经EGFRTKI治疗后进展、出现T790M突变的晚期NSCLC。上市，二线为医保。

　　临床研究：AURA3，奥希替尼对比化疗，PFS10.1月vs4.4月。FLAURA研究，奥希替尼对比一代TKI，PFS18.9月vs10.2月，OS38.6月vs31.8月。

　　用法：80mgqd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。EGFR突变脑转移或脑膜转移患者优先推荐奥希替尼。

　　剂量调整：可暂停用药或减量至40mgqd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

　　不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（3.3%）和Q-T间期延长。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。

　　?阿美替尼

　　适应证：经EGFRTKI治疗后进展、出现T790M突变的晚期NSCLC。上市，非医保。

　　临床研究：APOLLO研究，ORR68.9%，PFS12.3月。

　　用法：110mgqd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。

　　剂量调整：可暂停用药或减量至55mgqd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

　　不良事件：皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血。常规剂量无间质性肺炎发生报道。特别注意心律失常。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。可能和P-gp底物具有一定相互影响。

　　ALK重排

　　ALK重排占NSCLC的5%，已有5款TKI获批，一线可以使用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，克唑替尼，后续可用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，劳拉替尼。

　　?克唑替尼

　　适应证：ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，ROS1阳性晚期NSCLC。上市，医保。

　　临床研究：PROFILE1014研究，克唑替尼对比化疗，PFS10.9月vs7.0月。

　　用法：250mgbid，随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服，不可嚼碎、溶解服用，不可打开胶囊。

　　剂量调整：第一次减量200mgbid，第二次减量，250mgqd，仍不耐受，永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30ml/min）剂量为250mgqd。

　　不良事件：肝功能异常，视觉异常。特别注意间质性肺炎（2.5%）和Q-T间期延长。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。

　　?塞瑞替尼

　　适应证：接受过克唑替尼进展的晚期NSCLC。ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。上市，医保。

　　临床试验：ASCEND-4研究，塞瑞替尼750mg对比化疗，PFS16.6月vs8.1月；ASCEND-8，塞瑞替尼450mg对比750mg，PFSNRvs15.4月。

　　用法：450mgqd，随餐口服。

　　剂量调整：按150mg递减剂量。150mgqd无法耐受，永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。

　　不良事件：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（4%），心律失常，高血糖。

　　联合用药：避免CYP3A4强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量1/3。

　　?阿来替尼

　　适应证：接受过克唑替尼进展的晚期NSCLC。ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。上市。医保。

　　临床研究：ALEX研究，阿来替尼对比克唑替尼，PFS34.8月vs10.9月。

　　用法：600mgbid，随餐口服。直接吞服，不可压碎、溶解或打开胶囊。

　　剂量调整：以150mg减量，首次，450mgbid，第二次减量，300mgbid，不能耐受，永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害450mgbid。肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：肝损伤，乏力，水肿，肌痛。注意间质性肺病（0.4%）和心动过缓。

　　联合用药：无特殊。

　　?布加替尼

　　适应证：克唑替尼进展后ALK阳性晚期NSCLC，ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗（FDA）。中国未上市。

　　临床研究：ALTA研究中，布加替尼PFS12.9月。ALTA-1L研究，布加替尼对比克唑替尼PFS24.0月vs11.0月。

　　用法：90mgqd一周，之后180mgqd，空腹或随餐。整片吞服，不可压碎或咀嚼。

　　剂量调整：发生3级以上不良反应暂时中断治疗，中断2周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为60mgqd，无法耐受永久停药。

　　不良事件：间质性肺炎（9.1%），特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。

　　?劳拉替尼

　　适应证：至少一种ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC（FDA，日本，欧盟）。中国内地未上市。

　　临床研究：B7461001研究，ORR48%。

　　用法：100mgqd，饭前饭后均可。整片吞服，不可咀嚼或压碎。

　　剂量调整：按25mg递减，如果50mgqd无法耐受，则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：水肿，周围神经病，认知影响，呼吸困难，体重增加，情绪改变，腹泻，高脂血症。注意间质性肺炎（1.5%）和房室传导阻滞。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。

　　ROS1重排

　　全球获批药物包括克唑替尼和恩曲替尼。塞瑞替尼，布加替尼，劳拉替尼，卡博替尼也有效。

　　?克唑替尼

　　临床研究：PROFILE1001，PFS19.3月，ORR71.7%。

　　用法等同前所述。

　　?恩曲替尼

　　适应证：之前治疗进展的ROS1融合阳性晚期NSCLC（FDA）。中国未上市。

　　临床研究：II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001，ORR78%，DOR≥12个月55%。

　　用法：600mgqd，随餐或空腹，整粒胶囊吞服，不能打开，压碎，咀嚼或溶解。儿童300mg/m2qd。

　　剂量调整：按200mg递减，减至200mgqd无法耐受则永久停药。中度CYP3A抑制剂，200mgqd；重度CYP3A抑制剂：100mgqd。

　　不良事件：味觉障碍，乏力，头晕，水肿，腹泻，肌酐升高，周围神经病。注意间质性肺病（1.6%）和心脏毒性（充血性心力衰竭和QT间期延长，4.8%）。

　　联合用药：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI会降低其血药浓度。

　　BRAFV600E突变

　　达拉非尼与曲美替尼合用。

　　?达拉非尼

　　适应证：晚期BRAFV600E突变黑色素瘤，甲状腺癌和NSCLC（中国仅批准黑色素瘤适应证）。

　　临床研究：II期研究，达拉非尼+曲美替尼的ORR63%，中位PFS9个月。

　　用法：150mgbid，进食前至少1h或饭后2h服用，不要打开、压碎或破坏胶囊。

　　剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：角化过度，头痛，发热，关节炎，脱发，手足皮肤综合征

　　联合用药：避免与CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃pH药物可能减低其浓度。

　　?曲美替尼

　　用法：2mgqd

　　剂量调整：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻中度肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：单药AEs包括皮疹，腹泻，水肿，肝酶升高，贫血等。联合使用AEs包括发热，疲劳，胃肠奥反应，水肿，皮疹，咳嗽等。注意皮肤癌和间质性肺病。

　　MET14外显子跳跃突变

　　有效药物包括克唑替尼（中国上市，但无适应证），卡马替尼（FDA），tepotinib（日本）

　　?卡马替尼（capmatinib，INC280）

　　适应证：MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC（FDA），中国未上市。

　　临床研究：GEOMETRYmono-1中初治患者ORR67.9%，DCR96.4%，PFS9.69月；经治患者ORR40.6%，DCR78.3%，PFS5.42月。

　　用法：400mgbid

　　不良事件：水肿，恶心，肌酐升高，呕吐，疲劳，腹泻。

　　RET重排

　　Selpercatinib已被FDA批准。卡博替尼，凡德他尼，BLU-667也有效。

　　?Selpercatinib（LOXO-292）

　　适应证：晚期RET融合NSCLC，RET突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。

　　临床研究：LIBRETTO-001研究，经治患者ORR64%，DOR17.5个月；初治患者ORR85%，DORNE。

　　用法：体重＜50kg，120mgbid；体重≥50kg，160mgbid，空腹或随餐口服。胶囊整个吞服，不可碾碎或咀嚼。

　　剂量调整：按40mg递减，3次减量不耐受则永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：肝酶升高，高血压，白细胞减少，腹泻，肌酐升高，高血压，乏力，水肿。注意肺炎和肝毒性。

　　联合用药：避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与CYP2C8底物同服，避免服用抑酸药。

　　?卡博替尼

　　适应证：晚期甲状腺髓样癌，肾细胞癌二线治疗，肝细胞癌二线治疗。中国未上市。

　　临床研究：II期研究中治疗RET重排NSCLC患者ORR28%，DCR接近100%。

　　用法：140mgqd（甲状腺癌）；60mgqd（肾癌，肝癌，肺癌），避免与食物同食（饭前2h，服药后1h不要进食），整粒吞服。

　　剂量调整：140mgqd→100mgqd→60mgqd→40mgqd，不能耐受则永久停药。轻中度肝损伤患者减低剂量，重度肝损伤患者禁用，轻中度肾功能损害无需调整剂量。

　　不良事件：腹泻，口腔炎，手足皮肤反应，高血压，胃肠道反应，肝酶升高，出血，血栓，穿孔或瘘，伤口并发症，蛋白尿等。

　　联合用药：避免与细胞色素P450酶同服（葡萄柚等），避免与CYP3A4强抑制剂及强诱导剂同服。

　　?凡德他尼

　　适应证：晚期甲状腺髓样癌。

　　临床研究：LURET研究，ORR47%，DCR90%，PFS4.7个月。

　　用法：300mgqd，随餐或不随餐，不可压碎，可溶于水中服下。

　　剂量调整：中重度肾功能不全200mgqd。中重度肝功能损害者不建议使用。

　　不良事件：腹泻，皮疹，恶心，高血压，QT间期延长，蛋白尿。注意间质性肺病和QT间期延长。

　　联合用药：避免与CYP3A4强诱导剂合用，避免服用可能延长QT间期的药物，PPI降低其血药浓度。

　　NTRK融合

　　具有NTRK融合的NSCLC，靶向治疗有效率很高。目前已有两个靶向药获益，包括拉罗替尼和恩曲替尼，尚未在中国上市。

　　?恩曲替尼

　　适应证：治疗进展后的NTRK融合阳性晚期实体瘤（FDA）。

　　临床研究：STARTRK研究，之前治疗进展的NTRK融合阳性晚期实体瘤患者，ORR57%，45%DOR≥12个月。

　　用法同前所述。

　　?拉罗替尼（LOXO-101）

　　适应证：治疗进展后的NTRK融合阳性晚期实体瘤（FDA）。中国未上市。

　　临床研究：NAVIGATE等I/II期研究汇总ORR75%。

　　用法：体表面积≥1.0m2，100mgbid，体表面积＜1.0m2,100mg/m2bid，随餐或不随餐。整粒吞下，不可咀嚼或压碎。

　　剂量调整：按25mgbid递减，3次减量不可耐受永久停药。轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤患者起始量减量50%，肾损害无需减量。

　　不良事件：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，肝酶升高，咳嗽。

　　联合用药：避免与CYP3A4强抑制剂及强诱导剂合用。

　　HER2突变

　　?恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

　　适应证：HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗。已上市，无肺癌适应证。

　　临床试验：II期篮子研究，ORR44%，PFS5月。

　　用法：3.6mg/kgivq3w

　　剂量调整：第一次减量为3mg/kg，第2次减量为2.4mg/kg，不能耐受永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，轻中度肾损害无需调整剂量。

　　不良事件：乏力，恶心，肌痛，血小板减少，头痛，转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。

　　联合用药：避免与CYP3A4强抑制剂合用。

　　抗血管生成药物

　　?贝伐珠单抗

　　适应证：联合化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗。联合厄洛替尼一线用于EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC（欧盟获批）。

　　临床试验：ECOG4599，OS12.3月vs10.3月，PFS6.4月vs4.8月，ORR29.0%vs12.9%。

　　用法：15mg/kgq3w（7.5mg/kgq3w）

　　剂量调整：不推荐降低剂量，发生穿孔，重度出血等停药。

　　不良事件：高血压，骨髓抑制，周围神经病，胃肠道反应，乏力，血栓栓塞，出血，

　　?安罗替尼

　　适应症：至少接受过2种系统化疗后进展的晚期NSCLC。具有EGFR/ALK基因突变的应接受过相应靶向药物治疗。至少接受过2种系统化疗后进展的SCLC。

　　临床研究：ALTER0303，OS9.46月vs6.37月，PFS5.37月vs1.40月。

　　用法：12mgqd用2周停1周q21d

　　剂量调整：按2mg递减，8mgqd不能耐受永久停药。轻中度肝损害慎用，重度肝肾损害禁用。

　　不良事件：高血压，乏力，手足皮肤综合征，胃肠道反应，肝损害，甲状腺功能异常，蛋白尿。注意间质性肺病（1.35%），大出血和血栓栓塞事件。

　　联合用药：避免与CYP1A2和CYP3A4强抑制剂和强诱导剂合用。

　　?重组人血管内皮抑制素

　　适应证：联合NP方案一线治疗晚期NSCLC

　　临床研究：III期研究PFS6.25月vs3.59月，OS14.87月vs9.90月。

　　用法：7.5mg/m2d1-14q3w

　　不良事件：心律失常，心功能下降，出血，过敏。肾功能不全慎用。

　　附：

　　CYP3A4强抑制剂：伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，阿扎那韦，利托那韦，克拉霉素，葡萄柚等。

　　CYP3A4诱导剂：利福平，利福喷丁，苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。

　　CYP3A4底物：苯二氮卓类，钙离子通道阻断剂，那格列奈，麦角碱衍生物，激素避孕药等。

　　P-gp抑制剂：利托那韦，奈非那韦，环孢素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，胺碘酮等。

　　P-gp诱导剂：利福平，苯妥英，苯巴比妥，贯叶连翘等。

　　CYP2D6底物：心律失常药物，抗抑郁药，安定类药物等。

　　CYP2C8底物：瑞格列奈等。

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