免疫检查点抑制剂(Immunecheckpointinhibitors,ICIs)是目前应用最广泛的一种癌症免疫疗法，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的ICIs极大地改善了多种癌症的临床预后。虽然有显著的治疗效果，但ICIs也有独特的毒性，称为免疫相关不良事件(irAE)，由T细胞激活引起，可影响任何器官系统，最常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌疾病、结肠炎、肺炎和肝毒性。尽管通过类固醇和其他免疫调节剂可以控制irAE，但也报道了ICIs相关的致死不良反应（FAEs）。今天给大家分享一款常用的PD-1单抗帕博利珠单抗的FAEs发生率，总体发生率为1.2%，其中，III期肺癌试验发生率最高，达8.3%！此外，相对于单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗FAEs发生率更高！

　　总体致死不良反应发生率为1.2%，

　　III期肺癌试验发生率最高！

　　研究设计

　　这是一项荟萃分析，共纳入来自11个临床试验【NSCLC(6项研究)、尿路上皮癌(2项研究)、黑色素瘤(2项研究)、乳腺癌(1项研究)】的5392名患者，这些患者都参加过帕博利珠单抗的I-III期临床试验，其中3713名患者接受了帕博利珠单抗治疗，1679名患者为对照组。在3713名患者中，有742名患者接受了帕博利珠单抗和化疗联合治疗。

　　研究结果

　　总体FAEs发生率：

　　荟萃分析显示，接受帕博利珠单抗治疗的患者FAEs总发生率为1.2%(95%CI:0.5-2.8%)。其中III期肺癌试验中FAEs的发生率最高为8.3%(95%CI:5.6-12.1)，III期黑色素瘤试验的发生率最低为0.2%(95%CI:0.0-1.3)。

　　肿瘤类型和化疗对FAEs发生率的影响：

　　1、不同肿瘤类型间FAEs的发生率差异显著(p=0.02)，在黑色素瘤中为0.2%，在乳腺癌中为3.1%；

　　2、化疗联合帕博利珠单抗治疗组FAEs的发生率也显著高于单纯帕博利珠单抗治疗组(7.0%vs0.7%，p<0.001)。

　　帕博利珠单抗治疗患者出现FAEs的相对风险（RR）：

　　与化疗相比，使用帕博利珠单抗的患者出现FAEs的总的相对风险为1.24(95%CI:0.8-1.9；p=0.31)，即使用帕博利珠单抗的患者出现FAEs的风险增加了24%，FAEs的相对风险与肿瘤类型无关(p=0.99)。亚组分析表明，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗的RR为1.58(95%CI:0.96-2.57；p=0.07)，而帕博利珠单抗单药单药治疗的RR为0.69(95%CI:0.31-1.5，p=0.35)。

　　综上所述，基于11个临床试验(包括3713例患者)的荟萃分析，使用帕博利珠单抗的FAEs总发病率为1.2%(95%CI:0.5-2.8)。与化疗相比，使用帕博利珠单抗的患者出现FAEs的总RR为1.24(95%CI:0.8-1.9);p=0.31)。这些发现表明，帕博利珠单抗单药使用发生的FAEs风险可能与常规化疗相似（P=0.35），然而，当帕博利珠单抗与化疗联合使用时，与治疗相关的死亡率风险会增加58%。

　　真实案例：帕博利珠单抗治疗3周后因多种免疫相关不良反应致死！

　　一位75岁男性患者被诊断为转移性肺腺癌，EGFR、ALK、ROS均表达为阴性，PD-L1表达为阳性，由于当时ICIs还没有被批准用于一线治疗，患者接受卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗一线化疗，随后使用贝伐珠单抗维持治疗直至病情进展。

　　由于患者表现良好，无自身免疫性疾病史，故疾病进展后开始接受帕博利珠单抗治疗。首次治疗3周后，病人出现严重无力、肌痛、大量出汗和心悸的症状。血常规显示原发性甲状腺功能亢进伴2级肝细胞溶解，甲状腺显像显示甲状腺炎（图A）。遂停用帕博利珠单抗，患者开始口服心得安对症治疗。一周后随访，症状加重，视力模糊和复视。遂住院，诊断为肝毒性4级，游离T4值增高（图B），怀疑自身免疫性甲状腺中毒和肝炎，开始使用高剂量的地塞米松(每6小时4毫克)、甲咪唑和心得安。

　　第一次静脉注射心得安后，病人出现晕厥发作，心电图显示完全性房室传导阻滞（图C），因此需要在冠状动脉植入起搏器。同时，血清分析显示肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(肌肉和脑亚单位)和肌钙蛋白-I增加。术后病人恢复良好，但24小时后呼吸功能迅速下降，精神运动躁动。神经学检查证实双侧上睑下垂、动眼肌麻痹、近端肌无力、发音困难、吞咽困难，头部CT扫描显示没有异常。假定诊断为重症肌无力(MG)和肌炎，患者开始接受吡啶斯的明和甲基强的松龙治疗，进行性通气力学障碍导致全身性呼吸功能不全，48小时后注射英夫利昔单抗5mg/kg和静脉注射免疫球蛋白(IVIGs)，开始进行无创机械通气，但耐受性差，患者于住院第7天死亡。

　　患者尸检结果显示多器官损伤，包括坏死性心肌炎、伴有滤泡破坏和甲状腺萎缩的淋巴细胞性甲状腺炎、坏死性肌病和双侧局灶性肺炎。令人惊讶的是，在彻底检查肺部和先前的转移部位(左肾上腺、纵隔和腹膜后淋巴结)后，没有观察到病灶，即患者接受治疗后达到CR，可以理解为帕博利珠单抗治疗效果是好的，但它引起的自身免疫反应是患者致死的一大诱因。

　　综上所述，对于医生和患者来说，应及早认识到免疫疗法可能导致的致命免疫相关不良反应的重要性，并对治疗策略进行标准化。

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