在新药研发迭起的2020年，一类针对于肿瘤中最常见突变的PIK3CA基因的PI3K抑制剂动作频繁，陆续在国内斩获3大临床试验获批默许，打开了中国PI3K靶向药的临床大门。为千千万万肿瘤患者带来福音！

　　2020年6月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理罗氏（Roche）在研1类新药PI3Kα特异性抑制剂GDC-0077在中国申报临床试验。这是该产品首次在中国申报临床，全球正在3期临床试验中用于治疗HR+，HER2-乳腺癌患者。

　　2020年5月，CDE网站公示显示，罗欣药业开发的PI3Kα选择性抑制剂LX-086片在中国获得两项临床默示许可，适应症为拟用于晚期实体瘤的治疗，这是该药首次在中国获批临床。

　　2020年4月，CDE网站公示显示，诺华（Novartis）公司的PI3K抑制剂Piqray（alpelisib，BYL719）在中国获得三项临床试验默示许可，适应症为“与氟维司群联合治疗应用于内分泌方案治疗中或治疗后出现疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者。”

　　肿瘤最常见突变靶点PI3K

　　磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。

　　根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3类。Ⅰ型分为IA型和IB型，IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ3个亚型；IB型即为PI3Kγ亚型。IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。

　　从血液跨越实体瘤，首个PI3K抑制剂现世

　　据统计，全球范围内共有四款PI3K抑制剂获批上市，包括吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳医药（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib，但这三款批准的适应症均是用于治疗血液肿瘤和淋巴瘤。直至2019年，首个应用于实体肿瘤的的PI3K抑制剂，诺华（Novartis）的alpelisib（BYL719）正式获批，与氟维司群联合，用于具有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，正式确立了PIK3CA基因的乳癌应用。也打开了PI3K抑制剂的实体瘤应用之门！

　　PI3K抑制剂Alpelisib用于乳腺癌的临床疗效之高，意义之大，令人雀跃。

　　（1）PI3KCA基因突变在HR+乳癌发生率极高！

　　与国内研究数据相似，国外数据显示，PIK3CA在雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，突变率高达40%。PIK3CA的突变可以导致PI3K通路过度激活促使乳腺癌细胞的过度增殖，是内分泌治疗耐药的乳癌患者重要的继发原因。

　　（2）联合氟维司群使用，PFS翻倍！

　　在III期SOLAR-1研究中，采用alpelisib和氟维司群治疗572例绝经后采用AI内分泌治疗耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果提示研究达到主要终点，主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群+alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月(HR=0.65;95%CI0.50~0.85;P=0.00065)。即对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。为内分泌的二线治疗提出了新的疗效高度。

　　真实案例展示

　　患者50岁绝经前女性，2006年1月确诊为左乳腺癌，小叶型，临床分期是apT1c(m)N1a。进行了手术+术后化疗+放疗+他莫昔芬/依西美坦内分泌治疗5年。2014年6月，复发转移，采用氟维司群转依维莫司+依西美坦治疗，维持1年半。13个月后，患者出现二次复发，腹部转移严重，服用卡培他滨维持3月，换CDK4/6+来曲唑未见缓解，患者体质下降明显，治疗陷入困境。在困境之下，医生对患者脐部转移灶进行了活检，发现了PIK3CA基因的突变，分别是第9号外显子(c.1636C>A;p.Gln546Lys）和第20号外显子的(c.3012G>T;p.Met1004Ile），经科室一致讨论，计划使用PI3K抑制剂治疗。2017年3月，患者开始Alpelisib+氟维司群的联合治疗，治疗4周后患者即出现明显的症状改善，体质迅速恢复，疼痛感明显减轻，腹水减少。服用仅一周后，CA15-3就开始下降。治疗12周后CT证实明确的临床疗效。同时无明显的毒副反应（特别是无腹泻、恶心呕吐、食欲减退、无高血糖、无皮疹、无粘膜炎）。疗效保持稳定。患者在治疗24周后出现了疾病的进展。目前患者正在进行脂质体阿霉素+环磷酰胺的治疗，病情稳定。

　　患者接受alpelisib+氟维司群治疗期间的影像变化。a图为治疗前基线评估,表现为弥漫性腹膜癌，大网膜的异常增厚和恶性腹水。b图为治疗12周后:腹膜转移病灶的消退。

　　患者治疗期间CA153变动情况，红框为接受PI3K抑制剂治疗期间

　　（3）BYLieve研究发声ASCO，证实PI3K抑制剂在乳癌内分泌多重耐药后仍有效

　　2020ASCO年会上，BYLieve研究再度深入，验证了对于包含CDK4/6抑制剂在内的内分泌多重耐药后PI3K抑制剂的效果。BYLieve研究入组的患者均为既往在接受CDK4/6抑制剂或其他系统治疗过程中出现进展的PIK3CA突变的HR+,HER2-晚期乳腺癌患者。其给药方式为PI3K抑制剂加氟维司群。主要研究终点为6个月无进展生存率。报道结果显示，在中位随访时间11.7个月的时间内，接受PI3K抑制剂联合治疗的患者的6个月无疾病进展比例为50.4%。BYLieve研究证明了对PIK3CA-突变的HR+、HER2-晚期乳腺癌CDKi联合Al治疗进展后使用alpelisib联合氟维司群具有临床意义且副作用可控。

　　而今年4月，alpelisib，BYL719在中国国内同时获得三项临床试验默示许可，全面探讨在PI3K3CA乳癌的临床疗效。力度之大，国内患者必将获益！

　　而罗氏此次申领临床试验的GDC-0077，是一款PI3Kα特异性抑制剂。它对PI3Kα的选择性更强，并且可以导致突变PI3Kα的降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果。在今年ASCO大会上，GDC-0077联合来曲唑联合帕博西尼治疗经治的PIK3CA突变的HR+乳癌，获得了52%的有效率，数据相当可看！

　　PI3K抑制剂的现世，必将引起HR+乳癌疗效的历史提升，也或将改变HR+乳癌的治疗模式，并引领基因检测进入乳癌治疗行列！期待国内早日应用临床。

　　除了乳癌之外，作为肿瘤中最常见的突变基因PI3K抑制剂也被广泛用于各大实体肿瘤的探索中，可点击查看：横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代

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