乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是目前众多癌症中治疗选择相对较多的癌种之一。近年来，我国乳腺癌新发病人数持续增长，国家癌症中心2019年发布的报告显示2015年中国乳腺癌新发患者数为30.4万人[1]，其中20%～25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者[2]。HER2阳性的乳腺癌的临床实践尚有巨大的治疗需求未得到满足，患者面临着复发和耐药等多重问题。随着今天，小编就为大家盘点一下，乳腺癌抗HER2的药物。

　　单克隆抗体类

　　1.伊尼妥单抗（赛普汀）

　　2020年6月19日，三生国健注射用伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）获得国家药监局（NMPA）批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

　　这是我国首个获批的自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的抗HER2单抗，伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗虽然在F(ab')2氨基酸序列上没有变化，但是Fc改了2个氨基酸。是三生制药的独家创新药。三生国健于2018年9月按2类新药提交了该药上市申请，并于2018年11月按优先审评范围（一）7款重大专项被纳入了优先审评程序。伊尼妥单抗为中国HER2阳性转移性乳腺癌患者带来更多选择。

　　赛普汀于2020年6月30日开始全国销售。伊尼妥单抗是最早进入国内NDA的HER2产品，有望率先打破国外药企在该领域的垄断格局。

　　2.曲妥珠单抗（赫赛汀）

　　曲妥珠单抗是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能够靶向作用于HER2（人表皮生长因子受体-2）的细胞外部位。赫赛汀于1998年09月25日年获FDA批准上市。这是首个用于乳腺癌治疗的抗体药物，同时揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。1990年起，化疗和内分泌疗法开始用于乳腺癌治疗，随后HER2靶向疗法在不断提高患者无进展生存期。数据显示，1990-2016近30年间，乳腺癌死亡率从30%/年降低至20%/年，这是一个巨大的里程碑。

　　2006年11月16日，曲妥珠单抗收获一个重磅适应症，即联合化疗方案成为早期HER2阳性乳腺癌患者术后辅助疗法。曲妥珠单抗联合化疗成为新的辅助治疗标准方案。2020CSCO乳腺癌指南中[3]，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，曲妥珠单抗位列一级推荐。

　　2002年，赫赛汀在我国上市。2016年，赫赛汀的国内市场价格约为每单位（即440毫克）24500元。2017年，赫赛汀最终以7600元/支的价格、近70%的降幅进入国家医保目录，2019年，为进一步占据市场，赫赛汀再度降价至5500元/支续约医保。适应症不断扩展，价格不断降低，赫赛汀造福更多HER+乳癌患者。

　　3.帕妥珠单抗（帕捷特）

　　2013年，赫赛汀获批之后的15年，在HER2阳性乳腺癌领域，罗氏鲜有竞争者，继续深耕HER2靶点，推出了第2代单克隆抗体——帕捷特(帕妥珠单抗)，两代抗体结合不同的HER2表位，准确的讲曲妥珠单抗靶向于HER2ECDIV，而帕妥珠单抗为HER2ECDII。

　　帕捷特获批上市以来，赫赛汀联合帕捷特联合化疗成为广为接受的晚期/转移乳腺癌一线标准疗法之一；帕捷特同样能够增益HER2阳性早期乳腺癌患者临床获益，赫赛汀联合帕捷特成为患者辅助治疗的标准方案之一；赫赛汀联合帕捷特联合化疗同样开拓了HER2阳性早期乳腺癌患者术前新辅助治疗，成为标准方案之一。

　　2020CSCO乳腺癌指南中，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在未使用过曲妥珠单抗的患者中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类为一级推荐。

　　2019年3月19号，靶向药帕捷特（帕妥珠单抗）国内上市了，还没有进国家医保目录，自费费用是18800元一瓶。需要和赫赛汀配合一起用一年。

　　小分子类

　　1.拉帕替尼

　　拉帕替尼由葛兰素史克生产。是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗HER2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

　　拉帕替尼2017年纳入医保，价格70元（250mg/片），18年拉帕替尼续约成功价格降至66.7元（250mg/片）。遗憾的是，2019年医保续约失败，2020年1月1日起，购买拉帕替尼将不可享受医保报销。对患者而言，这也是一份遗憾。

　　2.来那替尼

　　来那替尼（neratinib，Nerlynx）是美国PumaBiotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。基于ExteNET试验，2017年7月，FDA批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。来那替尼的推荐剂量是240mg(6片)，每天口服一次，与食物同时服用，持续1年。主要毒副反应是腹泻，建议洛哌丁胺预防治疗。

　　近日，北海康成引进新药来那替尼（Neratinib，商品名：Nerlynx）的上市申请（受理号：JXHS1800039）已经变更为"在审批"，预计今年会获批上市。来那替尼是全球首个获批的用于HER-2阳性早期乳腺癌患者延长辅助治疗的药物，适应于既往接受过含有曲妥珠单抗药物治疗的成年患者，以降低乳腺癌复发风险。

　　来那替尼尚未在大陆获批，香港参考售价40mg*180片，46000港币/盒，人民币约42000/盒。

　　3.吡咯替尼

　　吡咯替尼是国产研发的HER2的小分子药物（恒瑞医药），ASCO2020年公布的III期PHOEBE研究探讨了包含赫赛汀方案在内的二线方案耐药后的晚期乳癌患者，分别接受吡咯替尼+卡培他滨治疗或传统标准拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示，主要研究终点PFS，吡咯替尼组明显高于拉帕替尼组，分别为12.5个月：6.8个月[95%CI0.27–0.56];P,0.0001)。在赫赛汀耐药的患者中，吡咯替尼组PFS也明显优越，12.5：6.9个月。有效率分别为67.2%：51.5%。最常见的3级以上不良反应是腹泻（30.6%：8.3%）和手足综合征（16.4%：15.2%）。该试验的披露，将动摇拉帕替尼的三线治疗地位，吡咯替尼以全新的疗效优势更替，但不良反应方面需要控制。

　　纳入医保前，吡咯替尼国内售价为160mg*28片：9960元/盒；80mg*14片：3560元/盒。按照每位患者400mg/天计算，一个月大概需要2.5万元，算上恒瑞此前公布的3+3慈善赠药政策，一个月花费大约在1.25万左右。

　　2019年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布，——马来酸吡咯替尼被纳入医保基药目录，新版目录将自2020年1月1日起施行，价格也是再次调整。

　　ADC类

　　1.T-DM1（赫赛莱）

　　2020年1月，罗氏制药宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛莱（英文商品名：Kadcyla，T-DM1,通用名：恩美曲妥珠单抗），单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　作为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC，Antibody-DrugConjugates），同时也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。ADC类药物设计初衷是为了能够在靶向癌细胞的同时使其对正常组织的影响最小化，降低毒性。T-DM1是首个也是唯一一个在国内获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。

　　2020NCCN指南中，复发或IV期（M1）病变的HER2阳性乳腺浸润癌的治疗，T-DM1地位不变。

　　目前，赫赛莱大陆价格还未公布，2013年香港、台湾获批，目前价格是100mg/瓶，1.8万元。该药物是根据体重给药的，一般50kg的患者，三周一个疗程的价格在3.6万元左右。期待早日进入医保吧。

　　2.Enhertu(DS-8201)

　　2019年12月22日，FDA宣布，加速批准第一三共和阿斯利康共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201)上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

　　DS-8201是一种靶向HER2的抗体药物偶联物(ADC)，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露，药理作用优于T-DM1（高细胞膜穿透性及连接物优化），在临床研究中表现出强劲的后线挽救能力。

　　2020ASCO年会，DS-8201后线治疗晚期HER2阳性晚期乳癌临床数据公布，高达60.9%的有效率备受瞩目，也创下史上之最。

　　目前，DS-8201尚未在大陆获批临床，香港的参考售价为100mg/58000港币，人民币约100mg/53000元左右。

　　随着越来越多的药物被开发并应用于临床，HER2+乳癌的治疗也取得很大的进展，随着药物不断在我国获批、纳入医保，患者们不断获得更好的临床获益和经济获益。

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