EGFR和ALK作为肺癌的最经典的两大驱动基因，为1/4的肺癌患者带来高质量长生存的带癌生存，但是这句话忽略了一些“突变位点特异”或是靶向药物耐药后的“特异继发突变位点”，这些位点非常难用药，甚至无药。但是国内外浩浩汤汤的研发大军时刻也未放弃，今天就为大家盘点一下EGFR/ALK难治突变的药物及临床试验！

　　01、EGFR突变

　　EGFR突变方面，有三大突变模式难处理：（1）罕见突变（L861Q、G719X、S768I）（2）20ins插入性突变；（3）泰瑞莎耐药后的继发突变处理。分别为大家讲述一下，并奉上合适的临床研究。

　　01、EGFR罕见突变目前药物数据及可参加临床研究

　　目前已上市药物数据：

　　1、奥希替尼治疗EGFR非经典突变NSCLC：ORR达50%！

　　一项发表在JCO的韩国KCSG-LU15-09研究发现奥希替尼对于EGFR非经典突变NSCLC有效且毒性可控。这是一项多中心、单臂、开放标签的II期研究，纳入37例组织学诊断为转移性或复发性NSCLC的患者，携带外显子19缺失、L858R突变、T790M突变和外显子20插入以外的EGFR突变。

　　研究结果显示，客观缓解率（ORR）为50%（18/36，95%CI33%~67%），疾病控制率为89%（32/36，95%78%~100%），中位缓解持续时间为11.2个月（95%CI7.7~14.7个月）。共有28例（78%）患者观察到肿瘤缩小。

　　中位无进展生存（PFS）为8.2个月（95%CI5.9~10.5个月），6个月和12个月PFS率分别为64%(95%CI47%~80%)和39%(95%CI22%~56%)。在数据截止时有7例患者死亡，但中位总生存期（OS）尚未达到。12个月和18个月OS率分别为86%(95%CI74%~98%)和56%(95%CI39%~73%)。

　　研究人员还对G719X、L861Q和D768I三种非经典突变类型的ORR和PFS进行了亚组分析，发现78%的L861Q突变患者客观缓解，G719X和D768I突变患者则分别为53%和38%；L861Q、G719X和D768I突变患者的PFS分别为15.2个月(95%CI1.3~29.1个月)、8.2个月(95%CI6.2~10.2个月)和12.3个月(95%CI0~28.8个月)。

　　2、阿法替尼成为EGFR罕见突变肺癌克星，有效率强劲！

　　LUX-Lung2/3/6研究Yang等合并LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6三大临床试验进行分析。三大临床试验中应用阿法替尼治疗的共有600例患者，其中75例合并非常见的EGFR突变，将其分为三大亚组：

　　group1：38例18-21外显子上的点突变和复制突变；

　　group2：14例20外显子上T790M单独点突变或合并其他突变；

　　group3：23例20外显子的插入突变。

　　结果显示：

　　1.三大亚组（group1、2、3）客观缓解率分别71.1%、14.3%、8.7%；

　　2.疾病控制率分别为84.2%、64.3%、65.2%；

　　3.中位无进展生存时间分别为10.7、2.9、2.7个月；

　　4.中位生存时间为19.4、14.9、9.2个月；

　　5.其中G719X、L861Q、S768I点突变客观缓解率分别为77.8%、56.3%、100.0%。

　　国内目前开招的临床试验

　　试验名称：马来酸苏特替尼胶囊治疗罕见突变的局晚或转移性NSCLC

　　入组标准：患者的EGFR具有L861Q、G719X、S768I突变中的一种或几种，且不具有T790M突变、19号外显子缺失突变、20号外显子插入突变、L858R突变的非小细胞肺癌

　　02、EGFR20ins目前临床药物数据和国内可参加临床研究

　　目前已上市药物数据：

　　1、TAK788治疗EGFR20ins的NSCLC患者，ORR达43%！

　　Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，美国FDA已授予其突破性疗法认定（BTD）药物资格，用于治疗EGFR20ins突变晚期NSCLC患者。本次AACR会议公布了TAK-788在EGFR20ins难治突变的1/2期研究的数据更新。该研究纳入了EGFR/HER220ins突变、EGFR罕见突变NSCLC及其他实体瘤患者。

　　在剂量探索研究中，总人群的ORR（客观缓解率）为34.78%，其中包括EGFR和HER220ins。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。

　　在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR20外显子插入突变的经治NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS（无进展生存期）为7.3月。在不同EGFR20ins亚组突变患者中，都可以观察到疗效。TAK788无疑成为20ins方面疗效显著的“新星”。

　　2、奥希替尼治疗EGFR20ins的NSCLC患者，疾病控制率100%

　　来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR20ins患者的疗效。研究收集了2316例中国NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鳞癌患者290例。针对患者的组织样本或血液样本进行EGFR全外显子NGS测序。4.8%的患者是EGFR20ins（53/1095）。

　　研究中有6例EGFR20ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFRTKI治疗。

　　中位随访时间为6.2个月。4例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），2例患者（33.3％）获得疾病稳定（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月。稍遗憾的是该试验的人数非常有限，期待大样本数据重复。

　　3、JNJ-372治疗EGFR20ins，疾病控制率100%！

　　JNJ-6372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-6372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

　　2019年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR（客观缓解率）达到了28%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　很重要的是，JNJ-6372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。

　　4、波奇替尼治疗EGFR20ins的NSCLC患者，有效率低，但疾病控制率68.7%

　　波奇替尼为20插入突变（ins）的靶向药物，在II期研究中未达到预设的主要研究终点，。该II期研究共纳入了115例EGFR20ins的晚期NSCLC患者，这些患者都属于标准治疗失败（主要是化疗和免疫）。既往中位治疗线数为2。

　　结果显示，ORR为14.8%，DCR为68.7%，错失了预设的主要研究终点（ORR的95%CI下限＞17%）17例患者达到确认的PR，5例患者为未确认PR，53.9%患者为SD。总共有65%患者出现肿瘤缩小。中位DOR为7.4个月，中位PFS为4.2个月。虽然ORR未达到预设终点，但是波奇替尼在大部分患者中（65%）都成功缩小了肿瘤，并且疗效也较持久。

　　目前开招的临床试验

　　试验名称：评价JMT101（EGFR单抗）联合阿法替尼或奥希替尼治疗EGFR20号外显子插入突变的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的Ⅰb期临床研究

　　入选标准：有经组织学或细胞学确诊的ⅢB或Ⅳ期NSCLC，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR20号外显子插入突变（包括重复突变），初治或一线治疗失败后的患者；

　　03、三代奥希替尼耐药后的继发突变

　　三代耐药是目前很多肺癌患者的痛点，耐药后怎么办！目前已经有了一些成熟的耐药理论及新药研发，国内也开展了相应临床研究，一起看一下。

　　目前已上市药物数据：

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　　C797S顺式突变占奥希替尼耐药原因的15%，布加替尼+爱必妥可以克服！

　　在一项JTO回顾性研究中，15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼进展后，通过有针对性的下一代测序被确定为EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S。5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗，10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。

　　结果显示：在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR19号外显子/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中，三例患者疾病达到了部分缓解(PR)，两例患者疾病稳定(SD)，成就了患者60%的客观缓解率(ORR)，和100%的疾病控制率(DCR)。与此同时，在接受化疗的10例EGFR19号外显子或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到疾病部分缓解（PR)，5例患者疾病稳定（SD），和4例患者没有从化疗中获益，造就了疾病的客观缓解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分别为10%和60%。接受联合靶向治疗的患者的中位无进展生存期为14个月,那些接受化疗的患者的中位无进展生存期为3个月.治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究初步奠定了对于顺式突变下，布加+爱必妥优于传统化疗，成为此类突变患者的首选。

　　2、MET扩增占奥希替尼耐药原因的11%，奥希替尼+MET抑制剂可以克服！

　　在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

　　3、另辟蹊径，转眼EGFR突变患者高发的HER3蛋白表达，新药U3-1402应运而生

　　逐一研发针对耐药机制的靶向治疗不太现实，因此从不同患者耐药机制可能有重叠部分的另一角度出发进行探索。果不其然，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。新药U3-1402应运而生，并亮相2019ASCO年会。

　　该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

　　结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

　　4、新药JNJ-372多面手，对C797S、20ins、MET均可杀！

　　同样在2019ASCO年会上，EGFR及cMET双抗新药JNJ-372研究1期结果公布。1研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变、MET扩增、既往对奥希替尼耐药。

　　对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR居然达到100%！ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。

　　5、四代EGFR新药，临床前数据耀眼！

　　今年AACR公布了名为“CH7233163,amutant-selectiveEGFRinhibitor,overcomesosimertinibresistantEGFR-T790M/C797S”（突变选择性EGFR抑制剂CH7233163克服了对奥西替尼EGFR-T790M/C797S突变耐药）的临床前研究。与奥希替尼不同的是，CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFRDel19、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。

　　体外肿瘤细胞株实验结果显示，CH7233163在EGFR三基因突变/EGFR单、双活化突变上展现一定的潜力。如下图所示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奥西替尼的1%，换言之，同等浓度的CH7233163对肿瘤细胞的杀伤能力超奥西替尼的百倍，当然药物应用到临床上，疗效受多种因素影响。

　　体外小鼠实验结果显示，CH7233163对EGFR三基因突变、EGFR单、双活化突变也取得很好的疗效。在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突变和Del19的小鼠身上，均可以看到，CH7233163应用后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。

　　虽然是临床前研究，CH7233163研究结果的公布，也让我们看到四代EGFRtki的希望

　　国内开招临床试验推荐

　　试验标题：评估信迪利单抗和IBI305联合化疗药用于非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究

　　入选标准：

　　EGFR-TKI治疗失败（基于RECISTV1.1，经影像学证实的疾病进展）后，符合下述任一要求：a)既往使用过第1代或第2代TKI（如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼），需要经过中心实验室证实存在20外显子T790M突变阴性；b)既往使用过第1代或第2代TKI（如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼），证实存在20外显子T790M突变阳性，接受第3代TKI（如：奥希替尼）治疗并失败；c)不论T790M突变情况，接受第3代TKI（如：奥希替尼）作为一线治疗并失败的患者。

　　02、ALK突变

　　ALK方面，目前国内批准的塞瑞替尼和阿来替尼，已经将ALK的生存时间提升到8年以上。但同样存在一些不好解决的问题。两大方面：（1）引起二代药物普遍耐药G1202R继发突变；（2）连三代劳拉替尼都束手无策的共发突变的处理，下面就这两个问题为大家呈现一下目前的药物数据和可以参加的临床试验。

　　01、促使二代ALK抑制剂耐药的G1202R的处理

　　从下图我们可以看到，G1202R绝对是二代ALK的克星，都是resistance耐药状态。那对这个靶点，目前有哪些药物数据和可参加的临床试验呢？

　　目前已上市药物数据：

　　1、劳拉替尼治疗G1202R，有效率57%

　　在劳拉替尼2019年公布的一项临床研究中，二代ALK抑制剂耐药后最常见的继发突变就是G1202R/del突变，发生率可占到30%以上，采用劳拉替尼治疗后，客观缓解率为57%，中位无进展生存期8.2个月。可惜的是劳拉替尼国内尚未上市。

　　2、四代ALK抑制剂TPX-0131治疗G1202R，IC50浓度比劳拉替尼更低！更敏感！

　　今年AACR公布了四代ALK抑制剂TPX-0131的数据，在G1202R上，IC50值明显低于劳拉替尼，提示更加敏感。期待临床数据的验证。

　　国内开招的临床试验1

　　试验标题：三代ALK抑制剂APG-2449口服治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学和药效动力学的I期临床研究

　　入选标准：组织学和/或细胞学确诊的、标准治疗失败的、ALK/ROS1基因融合阳性的非小细胞肺癌（分子诊断结果经研究者确认；经克唑替尼和/或其他ALK/ROS1抑制剂治疗后疾病进展）及恶性胸膜间皮瘤、食道癌和卵巢癌等各种晚期肿瘤患者。

　　国内开招的临床试验2

　　试验标题：三代ALK抑制剂CT-3505胶囊在ALK阳性NSCLC的I期临床试验

　　入选标准：经过1种或2种ALK抑制剂治疗耐药后的ALK阳性非小细胞肺癌

　　02、令劳拉替尼也无奈的共发突变

　　随着我们ALK药物的使用增多，时间延长，继发突变不再是一种突变，往往同时出现多种突变，包含各个蛋白卡点的基因突变，这种处理起来相当棘手，在下图中也可以看到，劳拉替尼对此也是无力。IC50值部分达到1000以上。而本次AACR曝出的TPX-0131对共发突变相当敏感，IC50值都在零点几的水平，为我们后线共发突变的处理提供了很好的未来药物。可惜目前国内还没有合适的临床研究可以参与。

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