免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，在近几十年里获得了很多突破性的成果，免疫治疗PD1/PDL1单抗风靡于各个癌种，加上CTLA4单抗这个后起之秀，这些免疫检查点抑制剂（ICI）掀起了免疫治疗的风潮。ICI作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程，这种增强的免疫反应还可导致一系列全身和器官特异性的免疫相关不良反应（irAE）。irAE的负担阻碍ICIs的临床获益，超过50％的患者接受免疫治疗会产生3-4级不良反应，其中免疫相关性结肠炎是最常见也是最严重的irAE，通常会导致治疗中断，免疫抑制等。与PD1/PD-L1阻断剂相比，使用CTLA-4单抗导致腹泻和结肠炎的发生率更高，CTLA-4单抗和PD-1单抗组合使用时最高。

　　日前，《癌症》杂志在线发表一篇文章，文章指出，在免疫治疗开始之前服用维生素D，可以降低54%与治疗相关的结肠炎的风险。这项研究是第一个发现维生素D预处理与ICI结肠炎风险降低之间联系的研究。

　　研究纳入213例接受免疫治疗的肿瘤患者。研究小组将维生素D的摄入量分为三个剂量类别：不使用，每天≤1000IU和每天>1000IU。

　　结果显示：

　　1.在213例患者中，有70例报告有胃肠道症状，其中41例患有严重腹泻，有37例经病理证实的ICI引起的结肠炎的报告有38例（17.4％，表2）；8例为2级，27例为3级，3例为4级。

　　2.多变量回归分析显示：与免疫相关的结肠炎的三个独立预测因子：ICI类别，基线外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)≥5和维生素D的使用（表5）。

　　与单用帕博利珠单抗和单独使用纳武单抗治疗相比，帕博利珠单抗联合纳武单抗ICI结肠炎的风险增加三倍（OR3.34，95％CI1.1-9.8）。此外，与帕博利珠单抗相比，单独使用伊匹木单抗治疗增加7倍结肠炎风险（OR7.48，95％CI2.6–21.8）。单用帕博利珠单抗和单独使用纳武单抗治疗结肠炎风险差异无统计学意义（OR1.04，95％CI0.1-9.3）;

　　与未接受维生素D的患者相比，开始使用维生素D显着降低65%的结肠炎风险（OR0.35，95％CI0.1-0.9，P=0.01），服用维生素D大于1000IU的患者与服用小于1000IU的患者之间发生ICI结肠炎的风险无显着差异；

　　此外，治疗前NLR≥5也降低了结肠炎的几率（OR0.34，95％CI0.1-0.9，P=0.046）。

　　目前，对ICI结肠炎的危险因素及其预防方法知之甚少。动物研究的结果表明，维生素D可以调节免疫系统，预防炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。ICI结肠炎与炎症性结直肠病相似，这可能解释了为什么维生素D可以预防ICI结肠炎。

　　本研究结果显示，维生素D的预处理显著降低患者发生ICI结肠炎的几率，第一个发现维生素D预处理与ICI结肠炎风险降低之间联系的研究。作者表示，以往的临床前研究证实了维生素D通过降低促炎性Th1反应并增加抗炎性Th2细胞而具有免疫调节特性；小鼠模型中，维生素D通过抑制IL-17A和Th17细胞来预防自身免疫性疾病；此外，维生素D还可以通过抑制维生素D来增强自身耐受性。这些可能是维生素D降低ICI结肠炎的重要因素。虽然本研究纳入的对象都是晚期黑色素瘤患者，但根据其作用机制，维生素D在其他癌种免疫治疗的预处理上具有很好的应用前景。

　　Keypoint:

　　结肠炎是免疫治疗比较常见的、容易被忽视的不良反应，治疗前维生素D预处理能降低65%结肠炎发生风险；

　　结肠炎的发生于免疫药物种类有关，治疗过程中可以综合考虑，选取最适合的免疫药物；

　　NLR是另一个免疫治疗导致结肠炎的风险预测因子，治疗时可以根据自身耐受程度进行综合评估，选择最佳治疗方案。

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