在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK重排的比例约为5％，目前，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，但是，ALK-TKI治疗会发展为获得性TKI耐药性和肿瘤进展，尽管ALK-TKI三代药物已经获批临床，依然远远不能满足患者的需求。ALKTKI耐药的治疗选择依然是临床研究的热点问题。

　　自2014年以来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期NSCLC的主要治疗方法。但有限的数据表明，ICI在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中的疗效有限，特别是对于ALK重排的NSCLC。在一项评估抗PD-L1药物durvalumab在晚期EGFR突变或ALK重排的NSCLC三线及后线疗效的II期研究[1]表明，经durvalumab治疗的EGFR突变患者中，PD-L1表达≥25％的患者应答率仅为12％，15位ALK重排的NSCLC患者中未观察到应答。ALK重排的患者似乎并不受益于免疫治疗。近日，著名杂志《lungcancer》上报道了一例ALK重排患者PD1治疗达到完全缓解的病例[2]。为ALK-TKI耐药后的治疗提供了新的治疗思路和临床证据。

　　Highlights：

　　1.这是第一例被报告的ALK重排的NSCLC患者中对免疫疗法具有长时间应答的病例并达到完全缓解的案例；

　　2.该案例证明免疫疗法治疗ALK重排NSCLC缓解持续时间(DOR)较长，打破了ALK重排NSCLC不能受益于免疫治疗的常规看法；

　　3.该案例证明有必要进一步研究以鉴定出ALK重排NSCLC人群对ICI反应的预测因素。

　　案例报告

　　1.诊断：ALK++NSCLC

　　一名48岁无吸烟史的男性因咳嗽、体重减轻就诊。胸部CT扫描显示胸膜下有结节，双侧小叶中心有结节，双侧下隔裂和双侧纵隔淋巴结增厚以及右段肺栓塞。支气管镜检查显示弥漫性支气管炎，系统性支气管活检显示TTF1+肺腺癌伴癌性淋巴管炎（图1A）。免疫组化显示在100％的肿瘤细胞中ALK呈中等阳性（2+），并且通过荧光原位杂交（FISH）证实了ALK重排（图1B和1C）。此外，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为100％（图1D）。还注意到肿瘤内有低CD8+T淋巴细胞浸润。

　　2.治疗：靶向、联合治疗DOR均不足半年

　　确认ALK重排后，该患者从2014年12月开始接受塞瑞治疗，首次随访评估显示疗效为部分缓解（PR），直到2015年5月，疾病出现进展并伴有新转移的胸膜结节。

　　然后患者接受顺铂+培美曲塞+贝伐单抗的联合治疗，并在首次评估时获得了部分缓解（PR）,但4个月后仍观察到新的转移性胸膜结节。

　　3.免疫疗法登场完全缓解一年+DOR两年+

　　2015年11月开始，患者开始使用纳武单抗（每2周3mg/kg）进行三线治疗（图2）。

　　使用纳武单抗后2个月进行的首次随访评估中显示疗效为完全缓解（CR），并一直持续到2017年3月（图2和3）。患者出现左颈淋巴结转移后，采用立体定向放射疗法（SBRT）治疗（36Gy），并继续使用纳武单抗。

　　2017年4月，患者被诊断出肾上腺功能不全，所以患者接受泼尼松;补充治疗。

　　2017年8月，疾病进展，免疫维持治疗到此为止。

　　2017年9月，NGS结果显示未发现对ALKTKI耐药的循环肿瘤DNA突变。所以患者开始使用克唑替尼进行抗ALK治疗，2个月后观察到PR。

　　2018年3月，疾病进展，NGS结果显示依然是未发现对ALKTKI耐药的循环肿瘤DNA突变。右肾上腺的活检证实为ALK阳性的肺腺癌。该组织样本的NGS未检测到除ALK重排以外的任何其他致癌驱动基因的突变。

　　ALK重排的NSCLC中很少发生对ICI的反应，所以研究者进一步研究了患者的免疫状况。有趣的是，在2018年7月进行的血液样本中检测到了抗ALK自身抗体（图4）。随后患者停用克唑替尼，于2018年7月开始接受布加替尼治疗。但是，他的病情迅速恶化，患者在几周内死亡。

　　关于免疫治疗在ALK重排的NSCLC中疗效的数据很少。虽然ALK重排与PD-L1过表达有关，但前瞻性试验和回顾性研究的亚组分析报告了ICI在该人群中缺乏疗效[3,4]。在ALK重排的NSCLC中，从未吸烟者的高患病率和低肿瘤突变负荷（TMB）可能部分解释了患者对免疫治疗反应不佳。

　　总结

　　在本案例中，虽然患者体内出现抗ALK抗体，但是患者对ICI产生反应后也会产生抗ALK自身抗体。因此，尚不清楚这些自身抗体是在ICI之前存在，还是由ICI触发。

　　ALK被认为是一种肿瘤抗原，ALK重排的淋巴瘤和NSCLC患者，可能本身就存在针对ALK的自身抗体，高达17％的ALK重排的NSCLC中已报道了抗ALK自身抗体，也就是说患者体内存在自发的抗ALK免疫反应[5,6]。但这些自身抗体的存在其对ICI的反应的预测是未知的。

　　尽管如此，这是首例在免疫治疗ALK重排NSCLC达到完全缓解且长期反应的病例。从该病例中我们也能看出，某些ALK重排的NSCLC可以持久地受益于免疫治疗，而不是全篇否定，相信随着ICI反应预测因素不断被发掘，免疫治疗将会更精准的为潜在获益人群带来更好的生存预后。

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