作者 | 叶枫红

　　乳腺癌是威胁我国女性健康的常见恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心2019年中国癌症报告显示，女性发病首位为乳腺癌,每年发病约为30.4万。乳腺癌治疗方案众多，其中，人类表皮生长因子受体(HER2)是乳腺癌治疗中的一个重要靶点，目前针对HER2靶点的药物研发热火朝天，包括单克隆抗体类，小分子类和ADC药物，今天我们就来一一盘点下。

　　单克隆抗体类

　　1. 曲妥珠单抗(赫赛汀)

　　曲妥珠单抗是癌症治疗领域的大分子靶向性药物，由罗氏研发，是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体。1998年，赫赛汀获美国FDA批准，率先在美国上市。2000年在欧盟获批上市，2001年在日本上市。2002年在中国上市。2015年，曲妥珠单抗被列入世卫组织《基本药物示范目录》。在曲妥珠单抗的基础上，HER2乳腺癌的临床治疗手段日新月异。

　　2. 帕妥珠单抗(帕捷特)

　　2013 年 10 月，帕妥珠单抗新辅助适应症得到美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，该批准主要基于 NeoSphere 研究的结果。在当时，帕妥珠单抗治疗方案是 FDA 批准的第一个基于快速审批原则获得乳腺癌新辅助治疗适应症的靶向药物。

　　根据 NeoSphere 二期临床试验结果表明：通过为期 4 周期的多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的新辅助治疗，病理完全缓解(tpCR) 的比例为 39.3%，与单纯的曲妥珠单抗方案相比接近翻倍 。

　　2018 年 12 月，帕妥珠单抗首个适应症在中国获批，用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗，显著降低了高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的复发风险，同时也标志着中国抗 HER2 治疗正式进入双靶时代。

　　截止到目前，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案已被全球超过 75 个国家批准用于 HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗，早已成为 HER2 阳性乳腺癌患者的标准疗法。

　　3. 伊尼妥单抗(赛普汀)

　　2020年6月19日，三生制药宣布旗下三生国健自主研发的注射用伊尼妥单抗(商品名：赛普汀)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，联合化疗用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。这是中国自主研发上市的首个创新抗HER2单抗药物。

　　与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的2个Fab段，各214个氨基酸，但是对Fc段进行了氨基酸修饰，同时进行了生产工艺优化。因此伊尼妥单抗与曲妥珠单抗的氨基酸序列不完全相同，并不是曲妥珠单抗单抗的生物类似药，而是中国自主研发并首个上市的创新抗HER2单抗。

　　经Fc段修饰后的伊尼妥单抗具有了更强的ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)效应。ADCC是单抗类药物治疗肿瘤的重要机制。从结构上看，单抗类药物的Fab段可特异性结合肿瘤细胞表面抗原;而其Fc段可与NK等细胞的Fcγ受体(FcγR)结合以刺激这些细胞释放多种效应因子杀伤肿瘤细胞，该过程即为ADCC效应。

　　伊尼妥单抗作为中国首个Fc段修饰，生产工艺优化，具有更强ADCC效应的创新抗HER2单抗，可以为更多中国HER2阳性癌症患者带来临床获益。

　　小分子类

　　1. 拉帕替尼(泰立沙)

　　拉帕替尼，是一种口服的针对HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼与赫赛汀作用机制不同，能够通过双重阻断HER-1/ HER-2通路从而下调细胞增殖信号。临床适应证为联合卡培他滨治疗HER2过度表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。晚期一线的单药治疗有效率约12~24%，一般临床指南推荐二线用药，与卡培他滨联合治疗的有效率约26~33%，临床获益率最高可达71.3%，也是最常用的拉帕替尼联合化疗方案。

　　2. 来那替尼

　　来那替尼是目前HER2药物中靶点非常广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶点。其中在术后强化辅助治疗方面，ExteNET研究结果显示来那替尼显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的iDFS事件风险，基于此，来那替尼获得FDA和EMA批准上市。在新辅助治疗方面，I-SPY2研究显示来那替尼联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗治疗获得更高的pCR率(56% vs 33%)。在转移性HER2阳性乳腺癌治疗方面，NEfERT-T研究结果显示来那替尼联合紫杉醇延缓了HER2阳性脑转移患者的CNS进展;TBCRC 022研究结果表明来那替尼联合卡培他滨可有效治疗难治性HER2阳性脑转移患者(CNS ORR 49%)。随着来那替尼的作用不断被挖掘，目前来那替尼已经在NCCN等指南推荐中用于早期强化辅助和晚期CNS转移的患者，并获得早期适应症批准。

　　3. 吡咯替尼

　　吡咯替尼是国产HER2小分子药物，是靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂。ASCO2020年公布的III期PHOEBE研究探讨了包含赫赛汀方案在内的二线方案耐药后的晚期乳癌患者，分别接受吡咯替尼+卡培他滨治疗或传统标准拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示，主要研究终点PFS，吡咯替尼组明显高于拉帕替尼组，分别为12.5个月：6.8个月。在赫赛汀耐药的患者中，吡咯替尼组PFS也明显优越，12.5：6.9个月。有效率分别为67.2%：51.5%。该试验的披露，将动摇拉帕替尼的三线治疗地位，吡咯替尼以全新的疗效优势更替，但不良反应方面需要控制。

　　ADC类

　　T-DM1(赫赛莱)

　　T-DM1通过将赫赛汀(T)与抑制微管聚集的化疗药美坦新(DM1)由硫醚化合键连接，生成具有靶向肿瘤细胞的"生物 导 弹"T-DM1，定向针对HER2阳性的肿瘤细胞递送强效化疗药物。这样的设计充分发挥了靶向药物的作用，又定向的进行了化疗杀伤，避免了健康组织受到伤害，显著降低副作用。另一方面T-DM1还保留了大分子单抗赫赛汀的ADCC效应，联合免疫细胞协同抗肿瘤，疗效更佳显著，并带来长久生存获益。

　　T-DM1是首个也是唯一一个在国内获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，2020NCCN指南中，复发或IV期(M1)病变的HER2阳性乳腺浸润癌的治疗，T-DM1地位不变。

　　HER2+乳癌的治疗目前已取得很大的进展，随着药物不断在我国获批、纳入医保，患者们将会不断获得更好的临床获益和经济获益。

　　参考文献：

　　1.https://www.who.int/news-room/detail/18-12-2019-who-prequalifies-first-biosimilar-medicine-to-increase-worldwide-access-to-life-saving-breast-cancer-treatment;

　　2.Shao Z, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY); SABCS 2018. Abstract P6-17-17.

　　3.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.

　　4.2020NCCN乳腺癌诊疗指南

　　原标题：研发 | 一文掌握HER2乳腺癌药物进展