近日，2020中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会暨2020全国乳腺癌大会线上线下联袂召开，会议围绕乳腺癌各方位诊疗热点领域进行交流探讨，堪称乳癌的学术大宴。其中，来自广东省人民医院的廖宁教授携DS-8201真实临床使用案例，带来“HER2+乳腺癌ADC单抗药物研发和临床应用”的精彩讲座。再次展示了ADC型药物在HER2靶点的绝对地位。

　　真实案例分享

　　基本情况：

　　患者55岁女性，绝经后，无乳腺癌、卵巢癌家族史。2018年7月2日于外院行右乳癌改良根治术，病理示：（右乳）乳腺浸润性导管癌，II级；有脉管壁侵犯；（右腋窝）可见淋巴结转移（4/28）;免疫组化：ER(-);PR(15%);HER2(3+);FISH(+);Ki67(70%);分型：luminalB(HER2+);分期：pT2N2MO(IIIA)。外院行右乳癌改良根治术后1年，发现胸壁肿物2周前来就诊。

　　治疗过程：

　　①2018.7.20-2018.10.12，患者接受辅助化疗4周期，方案是表柔比星+环磷酰胺；

　　②2018.10-2018.11，进行放疗25次；

　　③2019.1-2019.10，赫赛汀靶向治疗。

　　④后胸壁再次出现复发，活检病理：（右胸壁肿物）支持乳腺来源的浸润性癌伴粘液产生；分型：HER2阳性。

　　⑤2019.10.25，使用T-DM1药物3周期，2020.1.15发现胸壁肿瘤物进展；

　　⑥2020.1.15，更换希罗达+吡咯替尼，2周后评价疗效为进展；

　　⑦2020.3.2，哌柏西利+拉帕替尼+瑞宁得，2020.3.20胸壁肿瘤进展；

　　⑧2020.4.8，国外会诊，行DS8201治疗，用药后血象稳定，伴轻度恶心、呕吐、乏力。

　　治疗效果：

　　经治疗，患者胸壁肿瘤物破溃情况肉眼可见缓解。治疗1个半月后，肿瘤缩小显著！

　　该患者的治疗过程是HER2阳性乳癌典型治疗路径，接受了手术，术后放化，赫赛汀治疗，T-DM1、吡咯替尼、拉帕替尼等多线治疗方案，在所有药物用尽的情况下，DS-8201能以一己之力挽救进展病情，让人惊叹！

　　ADC类药物为什么这么猛？

　　从属于ADC型药物的DS-8201为什么这么猛？廖宁教授在当天的讲课中也系统地介绍了ADC型药物的设计精妙和作用机理！

　　生物导弹ADC——百年磨一剑

　　抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，从上世纪起，ADC就被研究人员视为打败癌症的新武器。

　　ADC的概念可以追溯到百年之前，2000年首款ADC药物诞生，2013，首个针对实体瘤的ADC—T-DM1获批，这也是首个治疗HER2+乳腺癌的ADC药物。ADC由三个部分组成，靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。ADC药物药物递送效率和特异性更高，治疗窗更宽；而且还能减少药物对正常组织的损伤。

　　DS-8201是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。

　　DS-8201通过选择性靶向HER2表达肿瘤、释放有效载荷拓扑异构酶抑制剂并导致细胞死亡，透膜性游离药物攻击临近癌细胞的作用（旁观者效应）。

　　此外，DS-8201还能发回类似曲妥珠单抗的抗体依赖细胞街道的细胞毒性作用（ADCC）和Akt磷酸化抑制作用。

　　相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。剂型更加优化。

　　DS8201与T-DM1的区别

　　DS-8201在乳癌研究中的强势数据！

　　强势的药物机理，也获得了临床疗效的验证！2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

　　DeDESTINY-Breast01是一项关键性、单臂、开放标签、全球性、多中心、两部分试验，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。

　　截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。

　　结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。

　　而且更为意义的是，DS8201在HER2低表达人群依然可以获益。

　　一直以来，HER2表达水平达不到HER2阳性程度（3+，2+FISH阳性）时，被成为HER2阴性患者，而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现，打破了这一历史规定，为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年，JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。

　　研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），DS8201可以产生37%的有效率。

　　DESTINY-Breast01研究也显示，DS8201导致的不良事件以恶心、疲劳、轻微脱发等为主，3级以上严重不良反应仅为2.7%，耐受性良好。

　　目前DS-8201三药或与免疫联合还在乳癌开展多项临床研究，期待其给HER2阳性乳腺癌带来的翻天覆地的变化！

　　本文转载自汝爱一生