今天自然杂志发表了一篇有关精准医学所谓雨伞试验的文章。这是National Lung Matrix Trial试验的一部分，作者筛选5467位肺癌患者、入选了302位符合基因变异与试验疗法配对的患者，分在22个不同治疗组使用特异阻断该基因或通路上其它重要蛋白的药物。结果除了EGFR、PD-L1、ALK、RET在这个试验公布前已有药物上市，MET抑制剂产生75%应答率外，多数药物只有较低应答率(<30%)和较短应答时间(<1年)，还有部分亚型因为招募人数太少而提前终止。

　　药源解析

　　精准医学是肿瘤治疗的方向，但是即使选择性抑制所谓致癌基因的药物也还是有极高的失败率。这个试验可以算是一个大规模靶点确证试验，鉴于目前为止真正有治疗价值的靶点总数尚不超过1000个、肿瘤新靶点药物的研发成功率还是在个位数，22个治疗组只有4个有较高应答率不能算是很意外。携带致癌基因变异与对针对个基因药物有应答还是完全不同的概念。

　　一个原因是肿瘤发生通常不是一个基因变异造成的，最近几年已有多个单细胞研究显示肿瘤组织内部的正常细胞也携带大量基因变异。这说明变异要积累到一定程度才会变成肿瘤，也间接说明抓到任何一个贼头也不一定能够摧毁这个匪帮。即使Kras这种公认的贼头也不是总能呼风唤雨，有1/3的Kras变异肿瘤细胞对失去Kras功能无动于衷。另外变异基因与通路上的帮凶也有不同，如G12C变异Kras抑制剂已经在肺癌显示较高应答率、所以mTOR、CDK抑制剂对Kras变异患者效果不佳可能是还不够精准。

　　另外组织环境也对肿瘤敏感性有重要影响，G12C变异Kras抑制剂临床上在肺癌的活性比CRC要好很多。EGFR抑制剂虽然对肺癌很有效，但在其它EGFR变异肿瘤却效果欠佳。NIH曾经有一个所谓篮子试验，即精准治疗同一变异、不同组织的肿瘤，总应答率也较低。虽然现在已有几个所谓泛组织抗癌药物上市，但这类药物多半是为了照顾罕见肿瘤的罕见变异、很多亚型只有几个病人的数据，不一定很可靠。再有就是即使靶点选对了、药物如果没选对也还是不行，如RET抑制剂已经上市、但这个试验RET组用的Sitrvatinib却没啥效果。

　　和传统的细胞毒药物比较，新型靶向疗法总的来说是治疗窗口略宽。但是肿瘤是个复杂系统性疾病，单个靶点极少会对所有携带这个变异的肿瘤都有绝对权威、手下的马仔就更可有可无。瞄准了打还离百发百中相去甚远不等于说瞄准这个策略不对，精准疗法是必要但非充分条件。相对而言精准疗法的成功率更高、更容易找到应答人群，过去20年上市的激酶抑制剂数量可能比过去50年发现的细胞毒药物还要多。无论采用什么策略找到首创新药都是一个极小概率事件。

　　文章摘自网络，侵删