近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自美国国立耳聋和其它交流障碍研究所等机构的科学家们通过研究对自然杀伤免疫细胞进行工程化修饰，使其不仅能够杀灭小鼠机体的头颈癌肿瘤细胞，还能降低免疫抑制性髓样细胞的水平，免疫抑制性髓样细胞能促进肿瘤躲避宿主机体的免疫反应。

　　这种工程化的细胞疗法能作为一种可替代的疗法来治疗此前使用免疫疗法(基于T细胞的激活)失败的癌症患者，近些年来，名为T细胞疗法或CAR-T细胞疗法的新型疗法逐渐被临床医生用来治疗血液癌症等多种癌症患者，然而，这些T细胞疗法依赖于患者自身T细胞重编程表达嵌合抗原受体(CAR)从而攻击肿瘤细胞的能力，对患者自身T细胞的重编程过程非常昂贵且麻烦。

　　高度亲和性的自然杀伤细胞(haNKs)就能代表一种潜在的“现成”细胞疗法，其并不依赖于对患者自身免疫细胞的重编程，这种细胞能够大量产生并提供给所需要治疗的任何患者，然而肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞的存在仍然是有效免疫疗法的障碍，包括基于haNK细胞的疗法等。为了解决这一问题，这项研究中，研究人员利用表达CAR的haNKs来靶向作用程序性死亡因子配体1(PD-L1，programmed death ligand 1)，PD-L1是癌细胞和免疫抑制性髓细胞大量产生的一种因子，同时其也是抑制宿主机体免疫系统功能的罪魁祸首。

　　研究者Clint Allen表示，我们检测了工程化PD-L1 haNKs和普通haNKs在抵御人类和小鼠头颈癌细胞上的作用效果，结果发现，相比没有CAR的haNKs细胞而言，表达PD-L1 CAR的haNKs细胞能有效杀灭小鼠和人类机体的肿瘤细胞，而且即使之前已经接触过携带PD-L1的细胞，这种能力也能被保留下来，这就非常重要了，因为自然杀伤细胞被认为在杀灭靶点细胞后会被耗竭。

　　在头颈癌小鼠机体中，基于haNK细胞的疗法能够治愈大约30%的小鼠，而且还能减缓其它小鼠机体肿瘤的生长，同时还不会产生任何毒性作用;基于haNK细胞的疗法能降低肿瘤内部携带PD-L1的免疫抑制性髓细胞的数量，同时还不会对其它免疫促进白细胞的功能产生任何效应。为了调查这种对免疫细胞的效应是否会在患者机体中出现，研究人员从携带PD-L1 haNK细胞的高级别头颈癌患者机体中赋予白细胞，正如在小鼠中观察的那样，当利用PD-L1 haNK细胞治疗后，携带PD-L1的免疫抑制性髓系细胞的水平会明显下降，这就表明，这种疗法不仅能够直接杀灭肿瘤细胞，还能移除抑制常规免疫疗法发挥作用的免疫抑制性髓系细胞。

　　本文研究结果表明，表达PD-L1 CAR的haNK细胞或能克服依赖T细胞激活的常规免疫疗法的某些局限性，同时还能用于治疗那些利用现有免疫疗法治疗失败或对疗法不敏感的患者的治疗，下一步研究人员将会将这一疗法应用于临床试验中来观察PD-L1 haNKs在治疗高级别或复发性癌症患者的安全性和效率，同时研究者还希望能够阐明是否将haNK细胞疗法与其它疗法结合能够有效激活宿主机体T细胞的功能，从而有效增强疗法的效力。

　　原始出处：Yvette Robbins, Sarah Greene, Jay Friedman, et al. Tumor control via targeting PD-L1 with chimeric antigen receptor modified NK cells, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.54854

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