作者 | Dopine

　　近日，诺华宣布Kymriah治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)的II期研究ELARA达到总缓解率的主要终点，详细研究数据将在未来举行的医学会议上公布，并计划在2021年在美国和欧盟递交新适应症上市申请。

　　Kymriah是FDA批准的首个CAR-T疗法，获批的适应症有2个，即25岁以下R/R急性淋巴细胞白血病(ALL)患者(2017.08)和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者(2018.05)。此外，今年4月份，FDA授予该药治疗R/R FL的再生医学先进疗法(RMAT)资格。

　　目前，全球已经批准3款CAR-T疗法，其中Yescarta获批的适应症是成人R/R DLBCL或B细胞淋巴瘤，Tecartus获批的适应症是成人R/R套细胞淋巴瘤(MCL)。

　　从获批时间和适应症上看，Kymriah均占优势。价格上，(在美国)Kymriah用于ALL的费用为475,000美元，而Kymriah和Yescarta都用于DLBCL的费用为373,000美元。

　　不过，据公司财报，Kymriah的销售情况却不如Yescarta。据披露，很大一部分是因为Kymriah早期产能不足。此外，Kymriah有时无法在需要时可靠地递送药物，达到FDA为诺华一直努力维持的商业规格设定的更高标准。

　　对于Kymriah产能不足问题，诺华已经开始着手解决。除了收购CellforCure，诺华还在瑞士投资 9040 万美元建立新的生产基地。此外，诺华与德国弗劳恩霍夫研究所(Fraunhofer Institute)开展长期合作，进行 Kymriah 的临床试验生产。而且，诺华与也已西比曼生物科技达成战略合作，据协议后者负责Kymriah 在中国的生产和供应公司。

　　除了布局欧美市场，Kymriah在日本也已实现商业化，且还被医保。在国内，该药目前处于临床试验阶段，预计随着产能问题的解决，以及未来新适应症的扩展和获批范围的扩大，Kymriah有望迎来销售额新高，能否反超Yescarta也未可知。

　　巧合的是，目前获批的三款CAR-T产品主要集中在诺华和吉利德(Kite Pharma于2017年被吉利德收购)两个企业，其中吉利德在产品数量上占优势，诺华在适应症数量和拓展进度上占优势，未来两个企业在CAR-T领域不免会碰撞出巨大的火花。

　　此外，据insight数据库，目前还有3款新型CAR-T产品处于上市申请阶段，即BMS/bluebird bio的idecabtagene vicleucel(ide-cel，又名bb2121)、BMS的lisocabtagene maraleucel(liso-cel，JCAR017)和药明巨诺的瑞基仑赛。

　　? ide-cel是BMS和bluebird bio联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法，于2020年3月首次向FDA递交治疗至少经过3种治疗方案的多发性骨髓瘤的BLA，但此次BLA在今年5月份惨遭FDA拒绝。不过近日，BMS和bluebird bio已再次向FDA递交该药的上市申请，不出意外的话，该药还有望成为全球获批的首款靶向BCMA的CAR-T疗法。此外，该药也已向欧盟递交MAA。

　　? liso-cel是Juno(2018年被新基收购，2019年新基又被BMS收购)研发的一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例，被开发用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者，目前该药已先后在日本、美国和欧洲递交上申请。

　　? 瑞基仑赛是在JCAR017的基础上，由药明巨诺自主开发的CAR-T产品。目前该药治疗复发难治淋巴瘤的上市申请已被NMPA受理。

　　CAR-T疗法，即一种通过使用修复的免疫细胞攻击并摧毁恶性肿瘤的新型细胞疗法，是近年来全球肿瘤治疗研究的热点之一。据Coherent Market Insights分析，预计到2028年，CAR-T疗法全球市场规模将达85亿美元。

　　除了上述提到的CAR-T产品，国内外还有多家企业布局CAR-T市场，但大多处于临床试验阶段。目前，我国虽然还未有任何一款CAR-T产品获批上市，但在CAR-T开发上也算处于领先地位。

　　在适应症上，除了开发用于肿瘤领域，我国已有企业开发出针对HIV感染的CAR-T产品，即再生之城的抗HIV-1嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)注射液。该疗法由中山大学张辉教授团队开发，能有效诱导感染HIV-1的CD4 T淋巴细胞的细胞溶解的嵌合抗原受体T细胞(VC-CAR-T)，旨在重建可靠的免疫监测，根除重新激活的HIV-1感染细胞，具有功能性治愈艾滋病的潜能，目前该产品的临床试验申请已被CDE受理。

　　在作用靶点上，除了上述的提到的CD19、BCMA靶点，国内企业还在开发针对EGFR、NKG2D、癌胚抗原(CEA)、HER2等靶点的CAR-T疗法。值得一提的是，南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂(简称：LCAR-B38M细胞制剂)被CDE列入拟突破性治疗品种，有望成为我国首个获得突破性药物资格认定的药物。

　　此外，鉴于自体疗法的的CAR-T产品生产成本太高，国内已有多家研究机构和制药公司在推动开发同种异体或"现成(off-the-shelf)"、通用CAR-T疗法，这些疗法可以从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR，然后用于多个患者。不过药品的研发是一个漫长而艰巨的过程，衷心期待我国企业可以在CAR-T领域大放异彩，造福广大患者。

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