表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是控制上皮细胞生长和存活的关键因子，其高表达或异常激活与包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种癌症的肿瘤进展和治疗耐药有关，因此，常被用于上皮恶性肿瘤的靶向治疗。

　　目前，所有可用的靶向EGFR的疗法，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和靶向EGFR的单克隆抗体，都集中于抑制EGFR激酶活性或诱导抗体和补体介导的细胞毒性作用。其中，EGFR抗体主要用于治疗晚期结直肠癌和头颈部肿瘤，因临床疗效有限，很少用于治疗NSCLC。而可逆或不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性的第一代至第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 已被广泛应用于NSCLC的治疗，是这类癌症的一线疗法。

　　知识卡：EGFR是一种跨膜蛋白，由细胞外的配体结合区、疏水跨膜结构域和细胞内的激酶区3部分组成，其胞内结构包含1个酪氨酸激酶域和具有多个自身磷酸化位点的羧基末端尾，属于受体酪氨酸激酶家族。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用部位为胞内结构域。

　　被设计针对野生型EGFR (WT-EGFR)的吉非替尼和厄洛替尼是一代EGFR TKIs，但也对活性EGFR突变显示出了强大的选择性抑制作用。二代EGFR TKIs(如阿法替尼、达可替尼)被设计用于克服一代EGFR TKIs的获得性T790M耐药性，但由于毒性不可接受失败了。

　　新开发的三代EGFR TKIs(如奥希替尼和诺司替尼)与EGFR ATP结合位点上的半胱氨酸-797残基不可逆结合，相对于WT-EGFR，对携带激活的突变或T790M耐药突变的EGFR形式显示出优先的活性。

　　奥希替尼其实是一种EGFR/HER2双重抑制剂，可适度降低HER2的异常激活，而HER2异常激活是获得性抵抗EGFR TKIs的另一机制。尽管在临床应用中取得了成功，但也有研究报道了奥希替尼的获得性耐药，如C797S突变。

　　除了不可避免的获得性耐药，目前的EGFR TKIs对携带EGFR激活突变的患者更有效，而为大多数携带WT-EGFR的肺癌患者带来的益处有限。但越来越多的证据表明，WT-EGFR在肺癌的发病和进展中起着至关重要的作用。WT-EGFR表达升高不仅与三代EGFR TKIs的获得性耐药有关，而且还参与了突变KRAS活性的维持和KRAS驱动的NSCLC的发生。因此，迫切需要确定靶向治疗突变EGFR或WT-EGFR的替代作用机制。

　　越来越多的证据表明，EGFR的空间分布和稳定性也是调节肺癌进展的重要决定因素。在突变EGFR驱动的肺腺癌中，EGFR降解的失调会进一步加速肿瘤的发生和进展。这些发现强调了促进EGFR降解是靶向EGFR相关癌症的一种替代策略。

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