免疫需要一直使用吗？如果病情稳定可以停药吗？使用1年停药后出现进展是否可以再次使用免疫药物。这一系列问题一直困扰着使用PD1/PDL1免疫治疗的医患朋友们。而近期，来自国外《JournalforImmunoTherapyofCancer》杂志刊登的一篇文章，回答了上述问题。研究者以PDL1单抗度伐利尤单抗（“I”药，英飞凡）的二次免疫治疗患者进行了汇总分析，以临床实际发生疗效给出了答案。结果也相当惊艳，一起解读一下。

　　临床试验设计及定义

　　该研究纳入了study1108研究（一线评估度伐利尤单抗初治或经治晚期实体瘤的I/II期临床研究）中接受度伐利尤单抗治疗受益的晚期实体瘤患者（主要为尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌、干细胞癌，高MSI肿瘤及其他肿瘤），筛选出在接受“I”药治疗1年疾病仍控制的患者停止免疫用药的患者，从停药开始随访，随访期间，患者不能接受其他系统治疗或局部治疗，按照当地医院医生的随访规律进行停药期间的定期随访。但当出现疾病进展后，立即对他们进行度伐利尤单抗复治（每两周10mg/kg，q2w），持续治疗直至患者出现疾病进展或出现不可耐受的毒性或治疗达到1年。

　　记录患者初始治疗时的有效率（ORR1），最佳有效率(BOR1)、疗效持续时间(DoR1)、疾病控制时间(DCR1),无进展生存时间（PFS1），生存时间（OS1）。

　　以及患者停药出现进展后再次使用“I”药的有效率（ORR2），最佳有效率(BOR2)、疗效持续时间(DoR2)、疾病控制时间(DCR2),无进展生存时间PFS2，生存时间（OS2）。以及再次使用免疫药物的毒副反应。

　　随访的研究数据于2019年2月28追访截至，主要研究终点为根据RECISTV.1.1实体瘤疗效评价标准体系评价的二次启用免疫治疗的最佳有效率（BOR2和24周的疾病控制率（DCR224），以及12个月的PFS2和中位OS2。

　　研究结果

　　1.接受二次免疫治疗患者的比例和临床缓解程度

　　在study1108研究入组的1108例患者中，980例患者接受了起始10mg/kg，Q2W的临床治疗，812例（82.9%）治疗在＜1年的时间内出现进展或死亡。因此最终有168例（17.1%）患者完成了一年的治疗，并疾病稳定的情况下停止了免疫治疗。首先我们看一下这168例患者的初始免疫治疗疗效。20例患者（11.9%）达到CR，84例患者（50%）达到PR，52例患者（31%）达到SD，12例患者（7.1%）达到疾病进展；中位OS为48.9个月。而这168例合格患者中，有71例患者（42.3%）在疾病进展时接受了度伐利尤单抗治疗进入了二次免疫治疗的研究中。

　　2.最终进行二次免疫治疗的70例研究患者的临床特征

　　在这71例接受治疗的患者中，有一例脑胶质患者疗效不可评价而被剔除，最终70例纳入分析，这70例患者，在首轮接受治疗免疫治疗的最佳疗效BOR1分别是4例患者（5.7%）达到CR，35例患者（50%）达到PR，25例患者（35.7%）达到SD，6例患者（8.6%）达到疾病进展。根据RECIST标准，在6例疾病进展患者中，4例为假性进展。其余2例疾病出现真性进展但主治医师评估后仍然让患者继续免疫治疗。

　　癌种类型上，70例患者共包含了14种癌症类型，包括非小细胞肺癌、MSI-H实体瘤、尿路上皮癌、头颈鳞癌以及肝细胞肝癌以及其他9个小癌种组成的其他类型肿瘤。这些患者的几项特征见下表。大部分患者都是之前接受过重度治疗的患者（40%患者治疗线数≥3线），35例（50%）的患者中检测出PD-L1表达，22例(62.9%)患者我高表达（PD1≥25%）、11例(31.4%)患者低表达或表达阴性，2例(5.7%)患者表达未知。

　　3.二次免疫治疗的临床疗效

　　患者免疫停药中位时间为6.8个月，在二次启用“I”药后，8例患者达到PR，有效率ORR2位11.4%，42例患者（60%）达到SD（包含2例未确定的PR患者），疾病控制率为71.4%。截至数据截止，有5例患者仍在起效，1例非小细胞肺癌患者有效时间最长，已超过25.1个月。70例患者中有22例（31.4％）完成了1年的二次免疫治疗。

　　中位停药时间6.8个月

　　度伐利尤单抗初治/复治临床反应

　　同时研究还发现，起始“I”药治疗有效的患者（CR或PR患者）相比只是SD的患者拥有更长的停药时间，分别为8.5月：6.0月。但是并未与二次免疫治疗的有效率和疗效持续时间有关。

　　4.二次免疫治疗与初始治疗的疗效和生存相关性

　　与二次免疫治疗相比，初始治疗的中位反应时间较短（2.7vs4.3个月）。但是，中位缓解时间相似（14.8vs16.5个月）。二次免疫治疗24周的疾病控制率DCR224和12个月的PFS2约为初始治疗时的一半（分别为47.1％vs82.9％和34.2％vs71.0％）。二次免疫治疗的中位OS2为23.8个月。（见上表）

　　5.不同肿瘤类型接受“I”药二次免疫治疗的疗效和其他特征分析

　　二次免疫治疗在所有肿瘤中都观察到临床疗效。但在MSI-H患者中并未观察到临床疗效，91.7%的患者疾病稳定。24周的DCR2为47.1%，从非小细胞肺癌和头颈鳞癌的33.3%到其他癌种为61.1%。12个月时的PFS2从肝癌的25.0%到尿路上皮癌的62.5%。在35例可以检测PD-L1的患者中，PDL1高表达的患者相比PDL1低无表达的患者，疗效指标更好，有效率ORR2(22.7%vs9.1%),中位DoR2(16.5vs7.2月),andDCR224(54.5%vs9.1%)。基线肝转移的患者二次免疫治疗后未观察到临床疗效。

　　不同癌症类型的临床缓解情况

　　6.二次免疫治疗的安全性

　　整体接受二次免疫治疗的耐受性良好。大多数的患者出现了≥1次需要治疗的不良反应。最常见腹泻(27.1%)、疲劳(21.4%)、咳嗽(21.4%)、食欲下降(20.0%)、和恶心(17.1%)。40%的病人出现了严重不良反应。3/4级TRAEs的发生率为5.7%，包括丙氨酸转氨酶升高、高血糖、胰腺炎和肺炎(各1.4%)。2例(2.9%)发生严重治疗相关不良反应:腹痛、胰腺炎和肺炎，未出现治疗相关性死亡。

　　结语

　　该研究表明，在停止治疗后疾病进展的患者中，使用度伐利尤单抗进行复治是安全有效的。在70例接受治疗的患者中，超过70%的患者具有临床获益（11.4%PR、60%SD）。这表明再治疗可恢复大多数患者的抗肿瘤活性，从而可在安全性可接受的情况下实现较高的持久性疾病控制率。

　　尽管进行了回顾性设计，但该研究仍具有多项优势，包括分析这种情况下最大的再治疗人群，纳入各种肿瘤类型以及治疗的均一性。大多数涉及ICI再治疗的随机试验均在NSCLC和黑色素瘤中进行，每个研究中接受再治疗的患者相对较少。

　　此外，他们往往更关注疾病控制率而不是持续时间，因此对长期治疗益处的了解有限。而此项研究则较好的解决了这个问题，纳入的患者在数量方面远高于其他研究，覆盖的癌症也同样更加广泛，为ICI再治疗的疗效提供了有力的支持。度伐利尤单抗的再治疗在对免疫疗法敏感的肿瘤和NSCLC中都观察到客观反应，这表明再治疗可恢复大多数患者的抗肿瘤活性。

　　到目前为止的数据显示，无论是否接受治疗，没有患者保持无进展状态，但是接受再治疗的患者中，无进展生存期的差异很大：一些患者从初始治疗开始就停止治疗超过1年，并且OS超过3年。重要的是，目前尚无关于初始治疗或用ICI再治疗的适当持续时间的正式指南。这项研究是回顾性的，未来的研究应使用控制臂前瞻性评估临床获益。但是研究中喜人的安全性和高效的数据，让我们可以期待：或许ICI再治疗的方案将成功缓解无限期治疗给人们带来的长期安全性、成本和生活质量的担忧！

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