随着精准治疗的发展，靶向药物种类增多、覆盖的适应症更加广泛，靶向药物的研究正在从“常见靶点”向“罕见靶点”过度。“罕见靶点”指检出率较低的靶点，阳性率甚至可能不足1%。但在许多患者数量较多的“大”癌种当中，即使是仅占1%的突变类型，也可能有上万的患者。

　　在《罕见靶点》这一栏目中，小汇将带大家梳理这些癌症“罕见靶点”，并为大家科普针对这些罕见靶点的“特效药”。癌症精准治疗时代到来，看专家们如何突破这些“拦路虎”！

　　酪氨酸激酶受体（MET）编码基因：参与多个信号转导途径，既是原癌基因、也是耐药突变

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体（c-MET，MET）编码基因鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET基因突变可能导致的原发肿瘤，包括肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　正常生理状态下，MET在胚胎发育、器官生长和伤口愈合的过程中发挥着不可或缺的重要作用。MET通常由上皮来源的细胞表达，其已知的唯一配体为肝细胞生长因子/分散因子（HGF/SF）及其同工蛋白，一类仅表达于间充质来源细胞的蛋白质。

　　MET也会在干细胞和祖细胞中表达，使这些细胞具备侵入式生长的能力，以便在胚胎中产生新的组织，或在成年后为受损组织提供再生修复的功能。

　　但在病理状态下、即异常激活的状态下，MET的功能会转而成为癌细胞的助力。异常激活的MET会促进肿瘤生长，促使为病灶提供营养的新血管的合成，并促进癌细胞向其他组织器官发生扩散（转移）。

　　除癌症以外，在其它疾病及生理活动中MET基因同样有非常重要的影响。相关研究已经证实，MET基因在自闭症、心脏的保护等过程中发挥着关键性作用。

　　作为治疗靶标的MET：有望成为有效一线干预手段，也可能成为其它药物的辅助

　　由于MET基因有且只有一种唯一的配体HGF，因此阻断HGF-MET复合物的合成同样可以达到抑制MET功能的效果，针对这一靶标的抑制剂药物主要具备MET激酶抑制和HGF抑制两类效果。

　　目前已经获得FDA批准的MET抑制剂有四款，分别为特普替尼、卡马替尼、卡博替尼和克唑替尼，其中特普替尼和卡马替尼均为今年获批的新药。针对c-MET突变的在研药物种类非常多，国外药物中已经有多款进入Ⅲ期临床，国内也有十余款药物在进行Ⅰ期或Ⅱ期临床研究。

　　特普替尼：从突破性疗法到孤儿药，全球首款MET抑制剂在日本获批

　　特普替尼（Tepotinib，Tepmetko?）是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。

　　2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Tepotinib在日本上市，用于治疗MET14外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

　　此项批准基于Ⅱ期VISION研究（NCT02864992）的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，Tepotinib治疗也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和腹泻等。

　　卡马替尼：一线疗效亮眼、后线毫不逊色，目前已获FDA批准上市

　　卡马替尼（Capmatinib，Tabrecta?）是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗METex14跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

　　卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRYmono-1试验疗效数据曾在2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上公开，引起广泛关注。治疗METex14跳跃突变非小细胞肺癌的初治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月；治疗经治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月，疗效均非常出色。

　　2020年9月13日，研究者在发表的论文中进一步补充了卡马替尼治疗的疗效数据。其结果显示，卡马替尼治疗初治患者的整体缓解率达到68%，中位缓解持续时间为12.6个月；治疗经治患者的整体缓解率为41%，中位缓解持续时间为9.7个月。

　　卡博替尼：多靶点药物，三癌种适应症

　　相比起上述两位“晚辈”，“老前辈”卡博替尼的适应症可以说是非常广泛了。2012年，卡博替尼（Cabozantinib）的胶囊制剂以Cometriq的名称获得FDA批准，用于治疗甲状腺髓样癌患者。2016年4月，卡博替尼片剂再次获批作为肾癌的二线治疗药物。2019年1月14日，FDA批准卡博替尼用于治疗曾接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

　　肾癌适应症的批准基于一项Ⅲ期研究的结果。其结果显示，采用卡博替尼治疗患者的中位无进展生存期为7.4个月，客观缓解率为21%，显著优于依维莫司治疗的3.8个月和5%。

　　肝细胞癌适应症的批准基于CELESTIAL（NCT01908426）研究的结果，主要终点指标为总生存期。其结果显示，采用卡博替尼治疗，患者的中位总生存期为10.2个月，中位无进展生存期为5.2个月，整体缓解率为4%；而采用安慰剂替代卡博替尼治疗的患者，中位总生存期8个月，中位无进展生存期1.9个月，整体缓解率为0.4%。

　　卡博替尼最大的特点在于，其为多靶点的抑制剂药物，不仅对c-MET/HGF有较好的抑制效果，还可应用于VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、AXL、TIE2、KIT、NTRK2、RET等多个靶点。

　　克唑替尼：ROS1靶点“神药”，对MET阳性非小细胞肺癌同样疗效显著

　　相信一直关注小汇的患者和读者们对于克唑替尼（Crizotinib）可以说是非常的熟悉了，这款靶向药物在ROS1阳性患者中的疗效令人瞩目。事实上，与卡博替尼类似，克唑替尼同样是一款多靶点的药物，可以用于抑制MST1R、ROS、ALK、c-MET/HGF等多个靶点。

　　2018年5月，FDA批准克唑替尼的突破性疗法指定，用于治疗METex14跳跃突变的患者。该指定基于Ⅱ期GEOMETRYmono-1试验的结果，克唑替尼一线治疗METex14跳跃突变患者的整体缓解率高达72%，对于经治患者，整体缓解率同样达到了39.1%。

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