作为关键的免疫检查点，程序性死亡配体1(PD-L1)通过与其受体-细胞膜上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用来抑制抗肿瘤免疫。阻断PD-L1/PD-1相互作用可显著增强抗肿瘤免疫应答，是癌症治疗的重大突破。但核PD-L1(nPD-L1)的功能和易位机制目前尚不明确。

　　Caspase-1、-4、-5或-11切割Gasdermin D(GSDMD)是典型的焦亡通路。最近的研究表明，选择性地将活性的Gasdermin蛋白运送到癌细胞或在癌细胞中对Gasdermin B(GSDMB)和GSDME进行颗粒酶导向的切割可以诱导强大的抗肿瘤免疫，提示我们可通过诱导肿瘤细胞焦亡来进行抗癌治疗。

　　2020年9月14号，美国德克萨斯大学安德森癌症中心的洪明奇(Mien-Chie Hung)课题组在Nature Cell Biology发表了题为PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis topyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis的研究论文，该研究首次发现nPD-L1 / GSDMC / caspase-8介导癌细胞焦亡，从而导致肿瘤坏死。

　　为了研究nPD-L1的生理作用，研究人员筛选了可能影响nPD-L1在MDA-MB-231细胞中表达水平的刺激物，包括应激，自噬，细胞因子，临床药物和PD-L1抗体。结果表明，低氧处理72小时可诱导大量的PD-L1分子进入细胞核。

　　随后，研究人员检测MDA-MB-231细胞中p-Y705-Stat3与PD-L1之间是否有相互作用。发现p-Y705-Stat3与PD-L1发生物理相互作用，并且该相互作用需要PD-L1的胞内结构域参与。并且，Stat3-Y705F突变体稳定表达的细胞中，PD-L1的核易位明显受损。尽管PD-L1和p-Y705-Stat3在胞质相互结合，但用importin α和β抑制剂伊维菌素处理可以抑制PD-L1核转位。

　　MDA-MB-231细胞中的PD-L1 / P-Y705-Stat3相互作用

　　接下来，研究人员发现，包括肺癌，乳腺癌，肝癌和卵巢癌以及黑色素瘤在内的多种癌细胞均可发生细胞焦亡，抑制磷酸化的Stat3可以有效的阻止PD-L1入核。另外，在缺氧条件下，在肿瘤细胞中nPD-L1将TNFα诱导的焦亡切换为焦磷酸化。

　　MDA-MB-231细胞中的PD-L1 / P-Y705-Stat3相互作用

　　接下来，研究人员发现，包括肺癌，乳腺癌，肝癌和卵巢癌以及黑色素瘤在内的多种癌细胞均可发生细胞焦亡，抑制磷酸化的Stat3可以有效的阻止PD-L1入核。另外，在缺氧条件下，在肿瘤细胞中nPD-L1将TNFα诱导的焦亡切换为焦磷酸化。

　　Caspase-8切割GSDMC诱导细胞焦亡

　　最后，体内实验显示，抑制核PD-L1介导的细胞焦亡通路可以显著缓解肿瘤坏死症状，并延长荷瘤小鼠的生存期。研究人员还发现抗生素类化疗药可诱导nPD-L1和GSDMC的表达以及caspase-8的激活，从而导致癌细胞的焦亡，影响PD-L1 +或GSDMC +癌症患者的抗肿瘤免疫力和预后。

　　GSDMC，nPD-L1和caspase-8是TNFα引起的缺氧区域肿瘤坏死所必需的

　　迄今为止，大多数PD-L1的研究都聚焦在其免疫检查点的功能。该研究首次阐明了肿瘤坏死需要nPD-L1、caspase-8和GSDMC的参与，揭示了与巨噬细胞焦亡截然不同的肿瘤细胞的焦亡通路。并提出抗生素类化疗药可在PD-L1 +或GSDMC +乳腺肿瘤的治疗中增强抗肿瘤免疫力，为后续的肿瘤治疗提供了重要参考。

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