单臂1/2期ALEXANDER试验的结果发现，治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）时，试验药物CART细胞产品AUTO3与派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）联合使用具有可耐受的安全性，并产生持久的完全缓解（CR）。

　　概述

　　2020年ESMO虚拟大会上展示的试验结果表明，在4个组中，单独或联合派姆单抗使用不同剂量的AUTO3，客观缓解率（ORR）为68%（n=19/28），CR率为54%。4例部分缓解（PR），9例疾病进展（PD）。

　　当按二期推荐剂量（150-450x106AUTO3，在减一天使用派姆单抗）的组进行分层（n=20），ORR为71%，包括64%的CR率。在这里，1名患者获得PR，4名患者出现PD。

　　首席研究员、NHS基金会的血液学顾问EleniTholouli博士在会议上说：“AUTO3是安全和耐受良好的，安全性在同类中最好。推荐二期组的完全缓解率良好，总体缓解持久。”

　　AUTO3是首次人体双顺反子CD19和CD22导向CART细胞疗法。该药物的设计旨在降低B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而复发的风险。

　　试验设计

　　该单臂、非盲、多中心、1/2期试验包含一个剂量递增组和一个疗效组。在一期剂量递增组（n=30），给予氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）预处理，患者使用不同剂量的AUTO3以及派姆单抗进行治疗，派姆单抗要么在第14天服用3次，要么在减1天服用1次。输注AUTO3的起始剂量为50x106CD19/CD22CART细胞。

　　在二期疗效阶段，共有2组。1组包含未明确说明（NOS）的DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL（tDLBCL）的患者；所有患者都接受过2种以上的疗法。2组包含原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和其他惰性非霍奇金淋巴瘤的tDLBCL患者；这些患者也接受过2种以上的疗法。

　　研究人员共招募35例DLBCL患者（n=25），包括生发中心B细胞（[GCB]，n=17）和非GCB（n=8）；滤泡性淋巴瘤tDLBCL（n=7）和边缘区淋巴瘤tDLBCL（n=1）；高级别B细胞淋巴瘤（n=2）。多数患者有Ⅳ期疾病（n=22），其次为Ⅲ期（n=9）、Ⅱ期（n=3）和未知（n=1）。

　　不同剂量水平如下：50x106AUTO3，不加派姆单抗（n=4），50x106AUTO3，在第14天使用派姆单抗（n=3），150-450x106AUTO3，在第14天使用派姆单抗（n=8），以及150-450x106AUTO3，在减1天使用派姆单抗（n=20）。

　　安全性

　　试验中，没有任何患者出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）。有8名患者（22.9%）出现1级CRS，在4种剂量水平中的3种出现：50x106AUTO3（n=1）；150-450x106AUTO3，在第14天使用派姆单抗（n=2）；150-450x106AUTO3，在减1天使用派姆单抗（n=5）。2级CRS发生4例（11.4%），在150-450x106AUTO3组中各报告2例。

　　未采取任何预防措施，但有5例（14%）的患者需要使用托珠单抗（tocilizumab，Actemra）治疗CRS。出现CRS的中位时间为6天（范围，1-36），CRS的中位持续时间为3天（范围，1-19）。

　　“根据我们的经验，其安全性明显优于目前已批准的CD19导向CART细胞产品。”Tholouli博士说。

　　整个人群中报告了3例（n=8.6%）的神经毒性，其中2例为3级或以上，发生在50x106AUTO3剂量（n=1）和150~450x106AUTO3，在减一天使用派姆单抗（n=1）。与CRS数据相似，无需采取预防措施。

　　试验结果

　　35名患者中有28名可评估疗效，所有剂量水平都有缓解出现。在没有派姆单抗的50×106AUTO3组（n=4）中，2例患者获得缓解，1例CR和1例PR；2例患者出现PD。50x106AUTO3，在第14天接受派姆单抗治疗的组中（n=3），观察到2个缓解，1个CR和1个PR，没有患者出现PD。150-450x106AUTO3，在第14天接受派姆单抗治疗的患者中（n=8），5名患者出现缓解，包括4个CR和1个PR；3名患者出现PD。

　　中位随访6个月（范围1-24）时，93%的CR患者没有出现PD。

　　Tholouli博士说：“最有趣的是，CR似乎很持久，只有1名患者在达到CR后出现PD，这名患者接受了最低剂量（50x106AUTO3）的治疗，并且没有使用派姆单抗。”

　　基于这些发现，Tholouli博士总结说，在美国和英国，一个扩大组试验正在招募患者，研究二期推荐剂量在临床中的效果。

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