今日，《新英格兰医学杂志》发表了意大利GIMEMA协作组Robin Foà教授团队领衔进行的一项多中心2期临床研究。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)和免疫疗法blinatumomab，在治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)成人患者时显示出卓越的疗效和安全性。作为一线治疗，在中位随访期达到18个月时，患者的总生存率和无疾病生存率高达95%和88%。

　　《新英格兰医学杂志》同日发表社论，指出这一“无化疗”的组合疗法有望为治疗急性淋巴细胞白血病开启一个新时代。

　　急性淋巴细胞白血病患者的未满足医疗需求

　　急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的白血病。长久以来，由多种化疗药物构成的化疗组合是首选的一线疗法。这种强力化疗手段虽然能够在ALL患者中带来长期治愈，但是化疗的毒副作用导致这一疗法在年长的患者中效果显著下降。因此，寻找一种毒性更小的治疗方法非常重要。

　　而费城染色体阳性ALL患者是ALL患者中预后最为不良的亚型，这些患者携带BCR-ABL融合基因，它产生的异常蛋白能够帮助白血病细胞的增殖。随着能够抑制ABL活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，这类患者的预后也得到了很大程度的改善。这项临床试验中使用的dasatinib是一款能够抑制ABL活性的第二代TKI。在以前的临床试验中，它与低剂量化疗联用，一线治疗年长Ph+ ALL患者时达到97%的完全血液学缓解率。然而，超过半数患者的疾病会复发，复发的主要原因是残余的癌细胞中出现耐药性基因突变。如何防止进入缓解期患者的疾病再度复发，进一步延长他们的生命，是研发人员需要解决的课题。

　　在这项试验中，研究人员使用了免疫疗法blinatumomab作为巩固疗法。Blinatumomab是由安进(Amgen)公司开发的双特异性抗体，它的一端与B细胞表面的CD19抗体结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，通过将T细胞募集到白血病细胞附近并激活T细胞，达到杀伤白血病细胞的作用。

　　试验流程和结果

　　这项单臂2期临床试验总共注册了63名成年Ph+ ALL患者，他们的中位年龄为54岁(24-82岁)。患者首先接受dasatinib的诱导治疗(induction therapy)，在诱导治疗结束后接受blinatumomab作为巩固疗法。试验的主要终点为接受两个治疗周期的blinatumomab巩固治疗之后，患者骨髓中的持续分子生物学应答(molecular response)。在患者达到完全血液学缓解之后，他们体内仍然可能存在少量的癌细胞。通过灵敏的分子生物学检测手段，研究人员可以发现患者体内的微小残留病变(MRD)。分子生物学应答包括MRD阴性，和MRD阳性但是在可量化的区域之外。

　　试验结果显示，在完成dasatinib的诱导治疗之后，98%(62/63)的患者达到完全血液学缓解，29%(17/59)的患者获得分子生物学应答。

　　1名患者在获得完全血液学缓解后退出临床试验，剩余的61名患者中，58名接受了一个周期的blinatumomab治疗，56名接受了两个周期的blinatumomab治疗。在第二个治疗周期结束时，60%的患者获得分子生物学应答。研究人员指出，总体来看，获得分子生物学应答的患者比例随着blinatumomab治疗周期的增多而增加，在第三个周期后达到70%，第四个周期后达到81%，第五个周期后达到72%。

　　在中位随访时间达到18个月(1-25个月)时，患者的总生存率(OS)为95%，无疾病生存率(DFS)为88%。患者的累积疾病复发率为8% ，其中包括一名严重违反试验方案的患者和一名在获得完全血液学缓解后退出临床试验的患者。

　　15名患者体内的微小残余病变在诱导治疗阶段有增多的迹象，对他们的ABL1基因突变分析显示，其中7位出现耐药性ABL1基因突变，在接受blinatumomab治疗后，这些患者的耐药性基因突变都被清除。

　　一些讨论

　　同期在《新英格兰医学杂志》发表的社论指出，这一“无化疗”诱导和巩固治疗方案能够达到很高的生存率和无疾病生存率，可能有以下几个原因：

　　诱导治疗阶段的死亡人数很少，只有1名患者在这一阶段死亡。

　　这一组合疗法能够达到很高的分子生物学应答率(意味着患者体内的MRD更少或无法检测到)。

　　Blinatumomab巩固治疗能够清除产生耐药性ABL1基因突变的MRD细胞。

　　同样重要的是，这些疗效结果都在良好的安全性情况下获得，试验中总计纪录到21个3级以上不良事件。

　　社论的作者表示，这一研究的积极结果开辟了诸多可能性。这一“无化疗”治疗策略能否推广到其它类型的ALL患者中，例如Ph阴性ALL和T细胞ALL患者?如果这一试验结果在未来随访时间更长、患者人数更多的大型临床试验中得到验证，无化疗诱导疗法也可以被用于治疗青少年，最终造福儿童ALL患者。

　　参考资料：

　　[1] Hoelzer. (2020). Chemotherapy-free Treatment — A New Era in Acute Lymphoblastic Leukemia? NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2027937.

　　[2] Foà et al, (2020). Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2016272.

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