近年来，ADC药物发展迅猛，2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛莱上市。这是中国上市的第一个也是唯一的HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。

　　2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准阿斯利康和第一三共一起研发的DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

　　近日，ADC药物又有新进展，比如下面要介绍的ARX788。

　　ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，ARX788的定点偶联工艺采用美国Ambrx公司的专有技术，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质，p-acetyl phenylalanine(pAF)，通过肟键偶联毒素AS269，实现毒素在单抗分子上的精确偶联。

　　与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。T-DM1有多个偶联位点，偶联率覆盖0-8，平均DAR为3.5。ARX788为定点偶联，DAR为2。更重要的是，pAF-AS269的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，而无游离毒素AS-269，这使得ARX788的疗效稳定，安全性更好。

　　2019年12月，浙江医药公布ARX788 的1期临床研究阶段性成果如下：

　　研究表明，在既往多次治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，ARX788具有良好的耐受性。在51例受试者中，仅出现了2例与药物相关的≥3级毒性。在从0.33mg/kg到1.5mg/kg的剂量爬坡及扩组试验中，未观察到剂量限制性毒性(DLT)，尚未达到最大耐受剂量(MTD)。

　　截止2019年11月20日，共有51例中国女性受试者接受了至少一次ARX788的治疗，有17例受试者仍在治疗中，其中0.88 mg/kg Q3W组的一例受试者已经接受了近两年的治疗。所有受试者都经历曲妥珠单抗治疗且47%的受试者经历拉帕替尼治疗失败。共有48例可评估的受试者，另有3例受试者未达到首次评估的时间。最佳响应为部分缓解(PR)19例，稳定(SD)为25例，疾病控制率为91.7%(44/48)，疗效随剂量增加而提高，其中1.3mg/kg 剂量组总缓解率(ORR)达到56% (9/16)， 1.5mg/kg Q3W组的ORR达63%(5/8)，该组的扩展研究尚在进行中，总缓解率有望进一步提升。

　　剂量爬升仍在进行中，考虑获益/风险比，拟将1.5 mg/kg作为ARX788后期开发HER2阳性乳腺癌适应证的推荐剂量。

　　此次CSCO大会上公布了ARX788的后续研究结果。研究采用标准的3+3模式(爬坡剂量最高1.5mg/kg Q3W)，后选取2-4个剂量进行扩展。21天观察剂量相关性毒性(DLT)，63天观察特殊DLT。

　　随着剂量的递增，ORR更好，1.5mg/kg组的ORR达到了68.4%，DCR100%,无DLT发生。既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。

　　截止2020年8月11日，其中17例患者仍在治疗中，其中0.88 mg/kg Q3W组的一名受试者已经接受了937天的治疗。大多数患者停药后依然保持长期、持续的疗效。

　　研究表明，在既往多次治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，ARX788具有良好的耐受性。剂量高达1.5 mg/kg Q3W时，安全性良好。

　　ARX788的独特设计保证了毒素偶联非常稳定，循环中pAF-AS269释放很少，而HER2阳性细胞的内吞释放则很高效。结果是显著提高安全性的同时，增强了抗肿瘤活性。

　　从研究数据来看，ARX788展现了巨大的潜力。虽然不同于DS-8201针对T-DM1等治疗失败的患者，但ARX788对Herceptin和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率。更重要的是，ARX788的独特设计决定了其安全性非常好，因此极具潜力。我们期待后续的II/III期研究能持续取得好结果。同时也希望有更多创新型HER2-ADC药物出现。

　　参考来源：

　　1.Nonclinical Development of Next Generation Site-Specific HER2 Targeting Antibody Drug Conjugate (ARX788) for Breast Cancer Treatment(2020);

　　2.Zhejiang Medicine and Ambrx Present Positive Top Line Data from a Phase 1a/1b Clinical Trial of ARX788 in Metastatic HER2 Positive Breast Cancer, Retrieved December 12, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/zhejiang-medicine-and-ambrx-present-positive-top-line-data-from-a-phase-1a1b-clinical-trial-of-arx788-in-metastatic-her2-positive-breast-cancer-300973660.html;

　　3.Ambrx官方网站, Retrieved December 12, 2019, from http://ambrx.com/.

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