在最近一项研究中，路德维希癌症研究的科学家们已经开发出一种方法，可以显著改善嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的临床前评估，该方法是从患者体内提取免疫系统的T细胞，并设计为靶向特定的肿瘤相关分子，然后生长并重新注入以治疗癌症。该研究发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上，研究还报告了共同设计的CAR-T细胞的构建和评估，并将该方法应用于检查其在皮肤癌黑色素瘤小鼠模型中对肿瘤的作用。

　　尽管CAR-T疗法已被批准用于血液癌症，但将其应用于实体瘤却被证明具有挑战性。部分原因是实体瘤的复杂微环境以多种方式抑制了免疫反应。

　　“大多数CAR-T疗法的研究都是在缺乏自身免疫系统的小鼠中完成的，因为如果这些小鼠具有正常免疫系统，它将攻击人类CAR-T细胞，”研究人员Melita Irving说路德维希癌症研究所洛桑分校与路德维希·洛桑主任George Coukos共同领导了这项研究。 “但是肿瘤微环境可能会对T细胞产物产生巨大影响，因此我们希望免疫能力强的小鼠中使用工程改造的小鼠T细胞进行研究。这使我们能够同时观察免疫系统与CAR- T细胞。”

　　问题在于，要严格模拟CAR-T细胞疗法所需的数量，很难对小鼠T细胞进行改造和使其在培养中达到最佳状态。对于当前的研究，路德维希·洛桑团队首先制定了克服这些困难的方案。除其他事项外，它涉及在工程化T细胞的培养和扩增中顺序使用三种称为白介素(IL-2、7和15)的免疫信号分子。

　　他们表明，使用该方法培养的CAR-T细胞在暴露于其靶标后会被显著激活。这些细胞还显示出更年轻的迹象，并具有记忆T细胞共有的分子特征，当受到靶标刺激时，它们会迅速生长。

　　然后，Irving Coukos及其同事对它们的培养小鼠T细胞与嵌合抗原受体IL-15蛋白进行了共表达，从而促进了记忆T细胞的形成。然后，他们检查了这些“第四代”(4G)CAR-T细胞对黑色素瘤小鼠模型的功效，并将其活性与使用该新方案产生的普通小鼠CAR-T细胞的活性进行了比较。

　　“我们发现表达IL-15的CAR-T细胞具有更好的肿瘤控制能力，并且CAR-T细胞本身具有更好的增殖和持久性。” 第四代CAR-T细胞也相对难以发生程序性细胞死亡，并表达较低水平的PD-1的细胞表面蛋白。

　　他们的分析表明，第四代 CAR-T细胞不仅可以更有效地杀死癌细胞。他们还重新编程了肿瘤的微环境，以增强这种杀伤力。它们的使用导致了肿瘤微环境中靶向癌细胞的天然杀伤细胞的活化，以及M2巨噬细胞的明显减少，从而抑制了抗肿瘤免疫反应并支持了肿瘤的生长。

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