11月5日，清华大学陈晓媛研究员团队和吴一龙教授合作在Nature Reviews Drug Discovery杂志(IF=64.797)上发表了一篇题为《Trends in oncology drug innovation in China》的文章，对中国肿瘤药物研发创新趋势进行了分析。

　　中国的制药产业从来没有像现在这样激动人心。如今，中国药企的研发重点已从仿制药转向创新药，肿瘤领域一直处于这一转变的前沿。从2018年至2020年8月，中国批准的44款肿瘤新药中，有12款由中国本土开发。虽然大多数是已有类似上市产品的me-too药，但first-in-class的候选药物也正在涌现。

　　本文概述了国内在研肿瘤新药管线情况，旨在为我国制药生态系统的演变和研发趋势提供见解。

　　从me-too到first-in-class的转变

　　截至2020年1月，我国共有821款处于不同临床开发阶段的抗癌候选药物，其中包括404款me-too/me-better和359款first-in-class(FiC)药物。Me-too定义为与已经批准上市的药物具有相同的靶点和相似的作用机制的药物;FiC定义为针对该相同靶点尚无任何类型药物获批或者具有全新作用机制的药物。

　　出于商业生存和发展的考虑，中国的许多初创公司都选择了风险较小、研发速度更快的me-too药物，其中包括紧跟国际前沿的细胞疗法。在me-too药物中，数量最多的类型包括56款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，83款针对EGFR或HER2的靶向疗法，以及32款PD-1/PD-L1单克隆抗体。

　　适度的市场竞争可提高患者用药的可及性，但仅专注于me-too药物的开发可能会降低资源使用效率并阻碍长期创新。随着市场的更加成熟和自我调节能力，在同类药物竞争激烈的环境下，有限的市场份额可能会降低me-too候选药物的吸引力。政府的政策调整，例如医疗保险改革而降低利润幅度，以及监管机构对于未来新药研发证实较现有治疗药的优效性的上市要求，可能会进一步促进具有最佳潜力(best-in-class)药物的研发。在这方面，EGFR抑制剂阿美替尼(almonertinib)和BTK抑制剂泽布替尼(zanubrutinib)是最近成功的例子。

　　尖端科学发现和技术革命往往源于学术界，学术界开发的first-in-class肿瘤药物所占比例高于产业界(80% vs 40%)的数据可以支持这一点。然而，进一步的产品开发和商业化转化则需要产业界的参与和协同。例如，全球首个靶向glypican 3(GPC3)的CAR-T细胞疗法的开发案例即为一个学术界和工业界合作的典型例证。

　　在中国的first-in-class产品管线中，免疫肿瘤(immuno-oncology, IO)领域有大量的候选药物。细胞疗法尤为突出，在224个FiC IO药物中占67%(150个)，且占据了FiC药物的Top 10靶标(例如BCMA、CD22、CD123和GPC3)中的主导地位。这反映了就在研数量而言，我国在全球细胞疗法领域的优势，仅次于美国位列第二。

　　先进的技术为药物的发展创造更多的可能。技术的发展还提供了以新颖的机制作用于单个或多个靶标的可能，如靶向PD-1 / PD-L1、EGFR和HER2的细胞疗法、基于HER2的双特异性抗体和基于CD19的双靶细胞疗法;鉴于联合治疗已经成为癌症治疗的基石，多靶点药物可能具有转化潜力，如PD-1/CTLA4、PD-1/VEGF、PD-1/TGF-β等。

　　需求驱动创新

　　药物的开发是为满足临床需求。在整个产品管线中，495款药物开发用于实体瘤治疗，其中靶向疗法占比最大(62%)。尽管在用细胞疗法解决实体瘤方面存在重大挑战，但仍有83款细胞疗法处于研究中。而针对血液肿瘤开发的249款产品中，细胞疗法约占一半(51%)，包括已验证靶点如CD19，以及FiC 靶点如CD22、BCMA。

　　伤残调整生命年(disability-adjusted life years, DALYs)，即一种包括发病率、死亡率和残疾程度的疾病负担衡量标准，可大致反映未满足的医疗需求。分析表明，在23种实体肿瘤和7种血液肿瘤中，我国在研产品数量与相应疾病负担之间存在强相关性。肺癌是我国疾病负担最大的癌症，相匹配地，候选药物数量最多，其中多数为me-too药物。然而，我国其他具有较高疾病负担的癌症，例如食道癌、胃癌和肝癌，候选药物的数量低于线性相关的预期数量。该瘤肿的first-in-class产品比例相对较高，部分原因可能是缺乏针对这些癌症的有效靶标，从而进行更多新靶点和新机制的探索。

　　授权和引进

　　中国已成为研发全球化的主要目标国家。对于国外公司，尤其是生物技术公司，进入中国市场的一个途径是向中国生物制药公司进行授权许可。截至2020年初，从国外获得授权许可的候选产品在整个中国肿瘤产品管线中的比例上升到18%(147)，主要发生在临床前或临床早期阶段。典型的路径是先选择小适应症或晚期肿瘤为开发目标，这可能会缩短进入中国市场的时间。例如，尼拉帕利(niraparib)于2016年被Tesaro许可给再鼎，并于2019年获得了中国复发性卵巢癌的市场批准。值得注意的是，有30款产品在中国境内外处于同步阶段，凸显了中国接受境外数据的开放态度。

　　自研产品分为仅在中国开发的产品和在中国及其他国家开发的产品。引进产品是根据中国与国外的最新发展阶段比较，包括晚于其他国家，或者与其他国家同步;另外8款缺乏相关信息，无法归类。

　　中国自研的创新药产品也越来越多进行全球临床开发(674个药物中的112个，如上图)，这表明海外对我国的研发能力、制造质量和研究设计的认可。特别是，有17款药物向海外公司进行了授权。例如，南京传奇公司靶向BCMA的CAR-T细胞疗法LCAR-B38M分别在美国和中国获得了突破性疗法资格认定，并于2017年对Janssen Biotech公司进行了授权。

　　展望

　　尽管中国的肿瘤创新产品研发正受到未满足的医疗需求推动，但不恰当的试验设计、过多的开支和不足的回报可能会阻碍创新。未来的肿瘤临床试验需要更创新的整合平台，例如在特定的病人群体中测试多个候选药物，以更加高效地利用资源。如果我国继续发展鼓励创新的环境，监管机构对新技术和新产品保持开放的态度，国内外学术界和产业界建立更广泛的合作，可以预见，一批本土的突破性疗法将会出现。

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