临床上你是否会遇到这样的情况：肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，出现呼吸困难、肢体无力等症状，一查肝功能、心肌标记物等相关指标通通“爆表”。难道是发生了多重毒性？到底该怎么治？相信你一定会有这样的困惑。

　　武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科章必成教授近日就遇到了这样一例复合/多重毒性的免疫治疗相关不良反应（irAEs）的病例。怎么诊断？怎么治？如何预防这样的复合/多重毒性？来听听章教授的思考与解读，“手把手”教你怎么治！

　　▎患者基本情况

　　男，55岁，因“呼吸困难，肢体无力5天”于2020-10-09就诊武汉大学人民医院光谷院区神经内科。

　　现病史：2017年在外院因胸腺瘤行手术（不详），2020年7月因复发于外院行ADOC（多柔比星+顺铂+长春新碱+环磷酰胺）化疗2周期，2020-9-15行第3周期化疗+特瑞普利单抗治疗。2020-10-4突然出现呼吸困难、双眼下垂、抬头困难伴四肢无力，无视物重影，无肢体抽搐，无肢体麻木。

　　既往史：无特殊。

　　▎入院查体

　　体温：36.6℃，脉搏：98次/分，呼吸：19次/分，血压：105/68mmHg。

　　神清，言语欠清晰，双侧瞳孔等大等圆，对光反射减弱，眼球固定居中，双侧眼睑下垂，伸舌居中，四肢肌力5-级，肌张力可，双侧腱反射对称减弱，病理征未引出，脑膜刺激征阴性。

　　▎辅助检查

　　肝肾功能：谷丙转氨酶（ALT）336U/L、谷草转氨酶（AST）712U/L、白蛋白38.5g/L、肌酐51umol/L；

　　心肌标记物：肌酸激酶（CK）11103U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）261.21ng/mL、肌红蛋白>1000ug/L、超敏肌钙蛋白Ⅰ8.002ng/mL；

　　心电图：不完全性右束支传导阻滞，下壁导联Q波形成，部分导联ST-T改变；

　　心脏彩超：后间隔及下壁运动幅度较其他节段稍减低，左室收缩功能尚可，LVEF：50%；

　　胸部CT：支气管疾患，肺气肿、肺大疱；两肺支气管扩张伴感染；两肺间质性改变；心包积液，胸骨呈术后改变；双侧胸膜增厚。

　　2020-10-9胸部CT

　　▎入院诊断：

　　1.胸腺瘤术后复发免疫联合化疗后

　　2.免疫检查点抑制剂相关性心肌炎

　　3.免疫检查点抑制剂相关性肝毒性

　　4.免疫检查点抑制剂相关性神经系统毒性（重症肌无力）

　　5.免疫检查点抑制剂相关性肺炎？

　　6.间歇性3度房室传导阻滞

　　●病例思考：本例患者为胸腺瘤术后复发，这种病人用1次PD-1抑制剂治疗后就出现严重并发症，因此，对于胸腺瘤或者胸腺摘除患者，免疫治疗是否为禁忌？筛选免疫治疗禁忌证方向在哪里？

　　●专家点评：从理论上讲，胸腺瘤或者胸腺摘除不是免疫治疗的禁忌证，但在临床实践中，的确经常碰到此类患者在免疫治疗后出现神经毒性（尤其是重症肌无力）的情况。具体机制尚不清楚，或跟胸腺本身就是一个免疫器官有关。

　　免疫治疗的绝对禁忌证包括：急性心梗、器官急性出血、活动期重症感染、妊娠期女性等；相对禁忌证包括：自身免疫性疾病患者、HBV/HCV携带者且病毒复制活跃、接受干细胞或器官移植的患者、驱动基因敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗、一般状况较差的患者、HIV携带者等。

　　诊治经过

　　D1

　　入院后给予临时起搏器和无创呼吸机辅助，同时给予甲强龙冲击、白蛋白、抗凝等治疗。患者肝酶和心肌酶谱逐渐下降至正常，至今已实现白天自主呼吸，夜间呼吸机辅助，双侧眼睑下垂较前好转。患者诊治经过如下图：

　　患者诊治经过

　　D2

　　章教授对患者各项指标进行了严密监测，变化过程如下图：

　　患者各项指标变化图

　　D3

　　患者心脏功能变化：

　　2020-10-9：后间隔及下壁运动幅度较其他节段稍减低，LVEF：50%；

　　2020-10-13：室间壁和左室壁不厚，室壁运动欠协调，LVEF：56%；

　　2020-10-15：起搏器植入术后，房室间隔连续性未见明显中断，室间壁和左室壁不厚，室壁运动可，未见明显节段性室壁运动异常，LVEF：LV57%；

　　2020-10-31：房室间隔连续性未见明显中断，室间壁和左室壁不厚，室壁运动可，未见明显节段性室壁运动异常，LVEF：60%。

　　●病例思考：ICIs相关性心肌炎死亡率高，炎症是否主要影响心脏传导系统？

　　●专家点评：在ICIs各系统副作用中，心脏系统的不良反应发生率较低。已报道的不良反应包括心肌病变（心肌炎为主）、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。根据以往的临床试验和回顾性研究，心脏不良事件虽然不常发生，但是具有高致死性的特点，其中心肌炎的致死率高达39.7%-50%。心律失常、房室传导阻滞死亡率最高，其中36%患者可出现完全性房室传导阻滞（60%死亡），21%患者出现心律失常时肌钙蛋白/肌酸激酶并未明显升高。

　　心脏起搏器植入和心内科专科治疗对于改善预后最为重要。部分心肌炎的患者尽管在激素冲击治疗后心肌酶稳步下降，后续仍可出现恶性心律失常导致死亡，活检也证实心肌内存在未控制的炎症。但并不等于说，炎症主要影响心脏传导系统。

　　D4

　　患者应用的甲强龙剂量变化：

　　患者应用甲强龙剂量变化图

　　●病例思考：激素用量如何？如何考量减量时间？其他免疫抑制药物包括ATG、英夫利昔单抗和吗替麦考酚酸酯胶囊、联合应用时间？长期使用激素的机会性感染如何预防和处理？

　　●专家点评：本例患者采用大剂量甲强龙进行冲击治疗，同时合并使用丙种球蛋白、麦考酚酯，完全正确。在激素减量的过程中，从1g到250mg应该合理，但在后续减量过程中，个人觉得减量偏快。

　　在处理心脏毒性时，当激素治疗24h无改善时，可加用麦考酚酯、ATG、英夫利昔单抗等，但英夫利昔单抗与心衰有关，中-重度心衰者禁用。此外，还可考虑抗病毒治疗、免疫球蛋白或其他新型免疫抑制剂（如IL-1受体抑制剂、IL-6受体单抗、CD52单抗、CTLA-4激动剂）等。

　　激素减量的起点通常是毒性恢复至G1级时；减量应逐步进行（>4周，有时需6~8周或更长时间，尤其是免疫性肝炎、心肌炎、肺炎和神经毒性时），如10-20mg/周递减。

　　对长期使用激素（泼尼松>20mg/日，持续4周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用激素（泼尼松>20mg/日，持续6~8周以上）的患者，还要考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎。

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