美国PumaBiotechnology公司的来那替尼（Niratinib）是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断HER4、HER2和EGFR的信号通路，于2017年批准上市用于已接受曲妥珠单抗标准辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗。

　　剂量和给药方法

　　※腹泻预防

　　来那替尼头二个疗程（56天）内，需要服用止泻药物洛哌丁胺（易蒙停，Loperamide），剂量方案见表1。

　　可能还需要联合其它止泻药物，以及暂停和永久停用来那替尼。

　　※推荐剂量

　　240mg每天一次，随餐口服，为期一年。药片应整片吞服，不可咀嚼、磨碎和切割。如果漏服，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

　　※剂量调整

　　如果因不良反应需要减量，按表2至表5进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应（CTCAEv4.0标准）时，永久停用来那替尼。

　　严重肝损害患者服用来那替尼的剂量为80mg每天一次，低至中度肝损害患者服用来那替尼无需减量。服用来那替尼期间出现肝毒性，剂量调整方法见表5。

　　※抗酸药

　　服用来那替尼期间，禁止服用质子泵抑制剂（奥美拉唑等）和H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）。服用其它抗酸药（除质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂外）3小时后，才可服用来那替尼。

　　剂型和规格

　　片剂：红色，40mg，相当于48.31mg来那替尼马来酸盐。

　　警告和注意事项

　　※腹泻

　　来那替尼可导致严重腹泻和并发症（脱水、低血压和肾衰竭等）。ExteNET研究中，服用来那替尼患者的腹泻比例90%，3级40%，3级0.1%，93%的腹泻发生在头一个月。3级腹泻中位发生时间8天，中位持续时间5天。

　　※肝毒性

　　ExteNET研究中，服用来那替尼患者发生3级以上AST或ALT升高比例为1.7%，因肝毒性永久停药的比例为1.7%。

　　在患者服药前，服药头三个月时每个月，之后每三个月检查总胆红素、AST/ALT和碱性磷酸酶。当患者发生3级以上腹泻，或其它提示肝毒性的症状时，比如乏力、恶心、呕吐、右上腹压痛、发烧、皮疹或嗜酸粒细胞增多时，检查肝功能指标。

　　※胚胎-胎儿毒性

　　动物试验显示，来那替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施。

　　不良反应

　　本部分安全性数据来自ExteNET研究，1408例已接受曲妥珠单抗标准辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌女性患者，中位年龄52岁，81%白人，14%亚洲人，来那替尼中位治疗时间11.6月，没有要求同服洛哌丁胺等止泻药物预防腹泻。

　　因不良反应，31.2%的患者减量，27.6%的患者永久停药，最主要的原因是腹泻。

　　最常见的不良反应为腹泻、恶心、腹痛、乏力、呕吐、皮疹、口腔溃疡、食欲下降、腹胀、体重下降和尿路感染。最常见的3级或4级不良反应为腹泻、呕吐、恶心和腹痛。

　　严重不良反应包括腹泻（1.6%）、呕吐（0.6%）、脱水（0.6%）、蜂窝织炎（0.4%）、肾衰竭（0.4%）、丹毒（0.4%）、AST升高（0.3%）、ALT升高（0.3%）、恶心（0.3%）、乏力（0.2%）和腹痛（0.2%）。

　　具体不良反应见表6。

　　药代动力学

　　来那替尼结构式见下图，分子量673.11克每摩尔，在水里的溶解度随着pH值升高而降低。

　　40-400mg剂量区间内，来那替尼的AUC与剂量成非线性正比关系。来那替尼对心脏间期无影响。随餐（高脂食物）口服来那替尼时，Cmax增加1.7倍，AUC增加1.2倍。连续服用时，平均表观分布体积为6433升。血浆蛋白结合率99%。单次给药时，平均清除半衰期7-17小时。连续给药时，第一天和稳态（第21天）时的表观清除率分别为216和281升/小时。

　　来那替尼主要通过肝CYP3A4代谢。对于低和中度肝损害非癌症志愿者，来那替尼的血药浓度与肝功能正常者类似。而对于重度肝损害者，来那替尼的Cmax增加273%，AUC增加281%。

　　健康人试验中，同服兰索拉唑时，来那替尼的Cmax减少71%，AUC减少65%。同服酮康唑（一种强CYP3A4抑制剂）时，来那替尼的Cmax增加321%，AUC增加481%。同服利福平（一种强CYP3A4诱导剂）时，来那替尼的Cmax减少76%，AUC减少87%。同服地高辛（一种P-gp底物）时，来那替尼的Cmax增加54%，AUC增加32%。

　　服用来那替尼时，应避免同服中效以上CYP3A4抑制剂和诱导剂，以及P-gp底物。

　　临床疗效

　　ExteNET研究中，57%的患者雌激素受体阳性，24%淋巴结阴性，47%淋巴结（1-3个）阳性，30%淋巴结（4个以上）阳性，10%I期，41%II期，31%III期。81%的患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后一年内开始服用来那替尼，中位时间4.4月（来那替尼组）和4.6月（安慰剂组）。中位治疗时间分别为11.6月（来那替尼组）和11.8月（安慰剂组）。临床疗效见图1。

　　储存

　　于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。

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