MET异常NSCLC的基因异质性和免疫治疗的临床疗效
德国科隆大学医院的A.Kron博士等用二代DNA测序方法(AmpliSeq或GeneRead)检测了337例MET异常而且EGFR阴性IIIB/IV期NSCLC的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本,并用荧光原位杂交(FISH)法检测了其中275例的MET扩增和RET/ROS1/ALK融合,用免疫组化(IHC)检测了其中227例的PD-L1表达。
※基因检测结果
MET14外显子跳跃突变59例(17.5%),其中19例伴随MET扩增。MET扩增在本研究中的阈值标准为MET/CEP7(MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值)≥2.0或MET基因拷贝数(GCN)≥6。MET扩增278例(不包括MET突变组中的伴随MET扩增患者),根据MET基因拷贝数(GCN)不同分成三组:MET低水平扩增组(GCN<4)138例,MET中水平扩增组(GCN=4~5)24例,MET高水平扩增组则包括三类,MET/CEP7≥2.0而且GCN<6有31例,GCN=6~9有41例,GCN≥10有34例。
MET14外显子跳跃突变患者有共存基因突变的比例明显低于MET扩增患者,42.4%vs87.1%,p<0.001。所有患者EGFR/ROS1/ALK均为阴性。12例BRAF突变,其中2例V600E突变合并MET低水平扩增,其余10例均为Ⅱ类BRAF突变(详见前文《BRAF突变NSCLC的分子景观和可靶向的非V600驱动突变》)。最常见的共存突变基因为TP53(57.8%)、KRAS(30.9%)和KEAP1(15.1%),在MET扩增患者中的比例显著高于MET突变患者,分别为62.9%vs.33.9%,36.7%vs.3.9%和17.6%vs.2.3%。
在MET扩增患者中,随着扩增水平的增高,TP53和KRAS突变的共存比例随之降低,而KEAP1突变反之,但大多数KEAP1突变无功能性。
79例(34.8%)的患者PD_L1表达≥50%,MET突变和扩增之间没有显著性差异,不同扩增水平患者间也没有显著性差异。
※免疫治疗的临床疗效
随访时间34个月,获得319例患者的总生存期数据,其中MET14外显子跳跃突变56例,中位总生存期12.0月,MET扩增263例(30例GCN≥10,中位总生存期10.0月;233例GCN<10,中位总生存期4.0月)。
120例患者接受了免疫治疗,其中MET14外显子跳跃突变组22例,MET扩增组98例。
MET扩增组中,免疫治疗大多数为二线单药,相对没有接受免疫治疗的患者总生存期显著延长,GCN<10:19.0月vs.8.0月,GCN≥10:6.0月vs.4.0月。
MET14外显子跳跃突变组中,接受免疫治疗的患者总生存期长于没有接受免疫治疗的患者,16.0月vs.10.0月,但没有显著性差异。
没有发现PD_L1表达对免疫治疗疗效的显著影响。
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