靶向治疗差点就“战胜”了癌症，如果不会耐药的话。在肺癌领域，无论哪种靶向药，在吃得足够久之后，总是要面临耐药难题。

　　耐药仿佛是靶向治疗的必然归宿，然而，现实中却有一款“特立独行“的靶向药，取得了非常不错的长期疗效，它就是《我不是药神》中大名鼎鼎的“神药”——格列卫。

　　是什么导致了靶向药的耐药？格列卫为何与众不同？这一切都和一个概念密切相关——肿瘤进化。

　　突变是导致癌症的原因？这可能是个天大的误会

　　没错，肿瘤也是会进化的。在这场“物竞天择，适者生存”的竞争中，肿瘤竟然是胜出的那一方。

　　在大约30年前，人类对癌症的认识还非常浅显。人们认为，癌细胞就是单个人体细胞经过烟草或辐射等刺激之后，发生了细胞突变，这个细胞不断分裂、复制自己，形成一个由相同的恶性细胞组成的群落，进而扩散全身，于是肿瘤就形成了。

　　这样的认识模型曾经一度流行，然而近些年来却不断被质疑。它太过于简单，并且，无法解释很多癌症治疗中发现的很多问题。

　　既然突变是产生癌细胞的原因，不断复制的癌细胞都是一样的，那么，为什么针对该种癌细胞突变的靶向药物治疗后，癌症还是会复发呢？

　　并且，如果癌细胞是突变的产物，而理论上构成生物体的细胞数量越多，发生癌变的细胞也就越多，那么大象发生癌症的几率就应该比老鼠大得多得多得多......事实却并非如此。

　　这些铁证如山的现象就像一把利刃，无情地戳破了人们自以为完美的癌症认识模型。癌症并没有那么简单，想要战胜癌症，就需要找到更符合事实的癌症真相。

　　癌症是组织生态系统变化的产物

　　我们国家提出了“构建生态文明”的口号，践行“绿水青山就是金山银山”，让“生态”的概念深入人心。

　　近现代医学有过几次大的突破，其中，青霉素的发明让无数人从细菌感染中死里逃生。但这也禁锢了近代医学的思考方式。

　　感染的原因是细菌，把细菌杀死就能治好疾病；同理，其他疾病也应该有一个“病因”，把这个“坏东西”干掉，就能让人恢复健康。最初的癌症认识模型也是基于这样的理念产生的。

　　不可否认，细菌的发现和青霉素的发明拯救了无人数，但这种“非黑即白”的医学观也导致了很多后遗症。因为并不是所以疾病，都是类似细菌感染这样，有一个非常显著的病因。相反，现代的很多疾病都是没有明确的原因的，例如很多“生活方式病”：高血压、糖尿病、冠心病，甚至很多精神疾病等等。

　　现代医学在这些领域尽管也取得了不错的成效，但更多的是停滞不前。甚至于，连曾经的卓越成绩——抗生素也开始面临耐药性的问题，随着抗生素的使用，各种各样的超级细菌开始产生。

　　“细菌-感染-青霉素”这样的模型已经不足以解释很多疾病了。于是，“生态”和“进化”的概念就应运而生了。

　　马克思告诉我们：联系是普遍存在的。同样的，也不存在某个“横空出世”的癌细胞。人体内的器官、组织、细胞就像是一个生态系统，相互关联和作用，当这个生态系统环境发生恶化（例如老化或吸烟等影响），癌细胞就会迅速适应恶化后的生态环境，从而促进癌症发生（也就是进化，适者生存）。

　　就好比一个种满鲜花的花园，如果鲜花很茂盛，杂草就没法吸收足够的阳光和养分，生长也就受限了。但当花园的生态发生变化，鲜花没有了，生命力顽强的杂草就会迅速冒头，占领整个花园。

　　研究人员也发现，并不存在“单一突变的癌细胞”，这个花园一开始就存在各种各种的杂草。人体即使健康的时候，也在不断产生各种癌细胞，但之所以没有引起癌症，是因为彼时人体的组织生态环境不适合这些“杂草”的生长。

　　不耐药的格列卫和免疫治疗

　　“生态”和“进化”的模型解释了为什么大象发生癌症的概率并不比老鼠高，因为虽然大象的细胞数量更多，但这些细胞组成的组织生态环境却很健康。

　　如果已经发生了癌症，使用某一种靶向药品就好比专门清理掉花园里长的最茂盛的杂草，但由于花园的生态已经被改变了，即使最茂盛的杂草没有了，其它杂草也会冒出来。这就是靶向药耐药的由来——肿瘤会随着“环境”的改变而“进化”。

　　无论你怎么企图清理杂草，总有新的没见过的杂草冒出来。靶向治疗就像除草的镰刀，只能不停地割草，一旦停下就会再次杂草丛生，“治标不治本”。

　　除非，在除草的同时，努力改变花园里的生态环境，环境变得不适合杂草生长，就可以做到“一劳永逸”。

　　格列卫作为一种靶向BCR-ABL融合突变的靶向药物，原本只是一种“特定除草剂”，然后药物上市后的研究却发现，格列卫竟然还有“副作用”——使用格列卫的患者体内抗肿瘤免疫细胞大大增加了！

　　格列卫竟然还有激活人体免疫系统的作用，正是这一“副作用”让格列卫拥有了非常卓越的长期疗效，让慢性白血病患者的五年生存率翻了三倍，从30%增加到90%。

　　近些年来非常火爆的免疫检查点抑制剂疗法（PD-1/PD-L1单抗等）让晚期癌症患者有了临床治愈的可能，其原理不是杀伤和抑制癌细胞，而是恢复免疫细胞的功能，让人体的免疫系统去对抗癌细胞。

　　就好比在杂草丛生的花园里重新种上鲜花，是对生态系统的改造，等到鲜花慢慢占领花园，杂草自然就被重新控制了。

　　PD-1/PD-L1单抗的初步成功无疑是“癌症是组织生态变化的产物”这句话的有力证明。自此，战胜癌症的重担从靶向治疗转移到了免疫治疗身上。这也是为什么近些年来免疫治疗的研究如此火爆的原因。

　　然而，目前的问题在于，当前免疫治疗的有效率还是太低了，尽管大约15%的患者能够获得长期生存甚至临床治愈，但更多人难以取得很好的效果。

　　这就好比一个已经杂草丛生的花园，当前的免疫治疗只能零星的种上一些鲜花，鲜花能不能战胜杂草，最终改变花园的生态，就不得而知了，个体差异非常大。

　　对于免疫单药疗效欠佳的问题，各种免疫联合方案：免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、双免疫治疗、免疫联合放疗等等，如雨后春笋般不断冒头。还有各种各样的新型的免疫检查点抑制剂正在临床研究当中，例如LAG-3、TIGIT、TIM-3等。

　　以往，EGFR/ALK突变的肺癌患者，即使是后线治疗也是不推荐免疫方案的。还是以花园为例子，EGFR/ALK突变的肺癌就像是长着单一的非常高大的杂草的花园，这时候通过免疫治疗给花园种点鲜花是无济于事的。

　　但EGFR/ALK突变的肺癌耐药之后就不同了，经过靶向治疗，“生态环境”已经发生了改变。如果确认已经不存在特别具有优势的杂草，这时候再“种花”，就能取得不错的疗效。EGFR/ALK突变的患者并不是无缘免疫治疗，最新的研究也证实了这一点（点击查看往期文章）。

　　目前，免疫治疗毕竟刚刚起步，但只要方向是对的，未来，人类或许真的可以像治感冒那样稀疏平常的对待癌症。毕竟，肿瘤在进化，人类的认知水平也在进化！

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