2020年12月14，恒瑞开发的PARP抑制剂氟唑帕利正式获得NMPA批准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。这是首款上市的国产PARP抑制剂，考虑到恒瑞的产品销售能力，想必对手们对此都无法小觑。

　　PARP抑制剂赛道的新势力不仅有氟唑帕利，百济神州的帕米帕利已在2020年提交上市申请，有望于2021年获批。而PARP赛道的“龙头”阿斯利康在2020年更是亮相了另外一款PARP抑制剂AZD5305。如此情形难免令人好奇，PARP抑制剂赛道的角逐将会掀起怎样的“血雨腥风”?在此仅从药物本身做一分析展示，供大家参考。

　　PARP：合成致死领域的先行者

　　提起PARP，想必大家已经不再陌生。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在同源重组缺陷(HRD)肿瘤中，肿瘤细胞的DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。

　　合成致死的概念最早在1922年提出，而PARP抑制剂早期是作为化疗增敏剂开发。2005年，合成致死得到概念性验证，PARP抑制剂进入崭新的研究领域。作为首个验证合成致死概念的靶标，PARP抑制剂的适应症已然拓展至多个瘤种。

　　目前，全球共有5款PARP抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利。销售业绩上，当前的市场份额主要被奥拉帕利、鲁卡帕尼和尼拉帕利占据。据GlobalData报告评估，预计到2028年，已获批的3个PARP抑制剂全球销售总额将达到280亿美元，贡献整个卵巢癌市场40%的销售份额。

　　氟唑帕利：首个国产PARP抑制剂’

　　氟唑帕利属于一款Me-too药物。恒瑞医药研发中心高级总监李心博士在一次接受采访时曾指出，恒瑞在立项时会把高活性、药代吸收优良并且具有专利性的新分子列为立项的首要目标。氟唑帕利在立项之初就是以改善药代吸收为主攻方向，最终在基于奥拉帕利分子结构的基础上，用三氟甲基三氮唑结构取代酰胺基团得到了氟唑帕利。采访中，李心博士提到，氟唑帕利在保留活性的基础上，血药浓度显著提升了5倍，而且动物个体差异很小。

　　氟唑帕利由于分子结构修饰较小，有望完全保留对蛋白的相关作用力。根据文献资料，氟唑帕利确实与奥拉帕利空间构象极为相似，基本保留了奥拉帕利与蛋白的相关作用力。经过分子对接，也重现了这种吻合性。

　　体外研究中，文献报道了氟唑帕利在母性大鼠的体内药代动力学特征。单次口服剂量4 mg/kg后，氟唑帕利的暴露量(AUC 0-24小时)为3293.1μg·h /L，高于文献报道的奥拉帕尼5 mg/kg(2380μg·h /L)。并且，氟唑帕利的生物利用度(35.8%)也高于奥拉帕尼(<20%)。利用体外的肿瘤异种模型中，也对氟唑帕利和奥拉帕利进行了对照研究。

　　氟唑帕利的III期FZPL-III-301-OC研究详细数据尚未公布，仅是2020年9月28日公告取得阳性结果。根据此前公布的II期数据，113例接受过两次或两次以上基于铂类化疗方案治疗的种系BRCA1或BRCA2突变且对铂敏感的复发性高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者(18岁)，每天两次口服150 mg氟唑帕利胶囊治疗。

在数据截止日期(2019年4月15日)，可评估疗效患者103例(随访8周)。ORR和疾病控制率(DCR)分别为64.1%

(66/103)和95.1%(98/103)，在9例(8.7%)中观察到完全缓解(CR)。尚未达到中位反应持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。108名患者中发生了任何与治疗相关的不良事件(TRAE)(95.6%)，最常见(20%)的TRAEs为恶心(55.8%)、疲劳(47.8%)、白细胞减少(44.2%)、贫血或血红蛋白减少(42.5%)、中性粒细胞减少(31.9%)、食欲降低(30.1%)、血小板减少症(29.1%)和呕吐(23.9%)。最常见的3级TRAEs是贫血/血红蛋白降低，出现紧急治疗的AEs分别导致31.0%和21.1%的患者中断治疗和降低剂量。

　　作为国内首个上市的PARP抑制剂，奥拉帕利在HER2阴性、胚系BRCA突变的转移乳腺癌患者的末线治疗中，单药治疗比标准治疗具有明显的优势，ORR为59.9%，其中CP为9.0%。

　　作为国内唯一的不需要进行BRCA检测的PARP抑制剂，尼拉帕利则在末线或一线维持治疗中显示了显著的延长无进展生存期获益。

　　帕米帕利：百济神州第二款小分子药物

　　在所有癌症中，约有10%-30%会发生脑转移，影响了许多患者治疗和预后。帕米帕利在立项时瞄准了提高选择性和脑渗透性，具有脑渗透作用的PARP抑制剂是神经胶质瘤或其他具有脑转移瘤治疗的先决条件。彼时，虽然PARP抑制剂有了更多的分子骨架参考，但帕米帕利或许更受维利帕尼(ABT-888)、鲁卡帕尼(rucaparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)的影响，其中维利帕尼(ABT-888)是少有的几个具有脑渗透性PARP抑制剂。

　　结合结构活性关系(SAR)研究和蛋白空间，百济对一系列四环或五环稠杂环进行了不同取代基化合物的合成与活性评价，最终发现了帕米帕利(BGB290，139)。

　　帕米帕利(BGB290，139)分别对PARP-1和PARP-2表现出优异的效力，IC50分别为1.3和0.9nM，对TNKS-1和TNKS-2的选择性较好(IC50分别为 230和140nM)。帕米帕利(BGB290，139)也显示出色的药代动力学特性，文献披露达到几乎100%的口服生物利用度和显著的脑渗透能力。帕米帕利在BRCA1突变的异种移植模型中作为单一药剂表现出强大的抗肿瘤活性。并且，帕米帕利不是Pgp底物，也不抑制转运蛋白。因此，可能具有帮助患者对抗耐药性的潜力。

　　2020年7月，帕米帕利胶囊提交国内上市申请，拟用于存在已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，并同期被纳入优先审评程序。

　　在ESMO2020会议上，帕米帕利在BRCA突变或野生型以及对铂敏感/耐药的晚期卵巢癌(aOC)患者的临床II期结果(NCT03333915)公布。研究共纳入113例已知/怀疑存在BRCA1/2突变且先前化疗≥2线的aOC患者，分为铂敏感(cohort1)和铂耐药(cohort 2)两个队列。数据截止时，中位随访时间为12.2个月。结果显示，帕米帕利在铂敏感队列中(cohort 1)ORR(IRC)为64.6%，其中，CR约10%;DoR中位数为14.5 m(95%CI，11.1-NE)，无进展生存期(PFS)为15.2 m(95%CI，10.35-NE)，中位总生存率尚未成熟。

　　AZD5305：阿斯利康第2款PARP抑制剂

　　2020年11月25日，阿斯利康在ClinicalTrials.gov网站公开了一项最新研究(NCT04644068)，旨在评估PARP抑制剂AZD5305单独或联合使用的安全性、耐受性和抗癌活性。

　　AZD5305的研发意义和药物详细信息尚不清晰，但作为首家上市PARP抑制剂的公司，阿斯利康此次申报第二款PARP抑制剂，不外乎是为了解决PARP耐药或提高安全性以及治疗效果等。虽然，PARP抑制剂的报道了多种耐药机制，包括体细胞突变，上调药物外排转运蛋白如PgP;以及BRCA基因的二次突变，从而恢复BRCA功能等。但是，耐药患者的人群数量以及所占比例等并未见过多报道。

　　然而，如果是为了提高安全性和治疗效果，AZD5305的前途依然难测。首先，将面临众多PARP抑制剂围堵，AZD5305的安全性或者疗效，能否杀出重围，尚不得而知。其次，也要面临奥拉帕利甚至多款PARP仿制药竞争，AZD5305临床获益究竟几何，或许也只能头对头研究来说明。

　　但是，PARP新晋成员确实来了，风云如何变幻，也只能，静待花开花落。

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