嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法彻底改变了对白血病的治疗。遗憾的是，该疗法对治疗包括诸如神经母细胞瘤之类的儿童癌症在内的实体瘤并不有效。使用某些CAR-T细胞对神经母细胞瘤进行的临床前研究揭示了毒性作用。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国洛杉矶儿童医院的研究人员开发出一种改良版的CAR-T细胞，它在靶向神经母细胞瘤方面显示出了希望：更有效地杀死了癌细胞，同时又不会伤害健康的脑组织。虽然这项研究还处于临床前阶段，但是它揭示了对患有实体瘤的儿童和成人进行拯救生命的治疗的潜力。相关研究结果于2021年1月21日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Preclinical assessment of the efficacy and specificity of GD2-B7H3 SynNotch CAR-T in metastatic neuroblastoma”。

　　构建高度特异性、高效的GD2-B7H3 T细胞，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20785-x。

　　论文通讯作者、洛杉矶儿童医院癌症与血液病研究所临床科学家Shahab Asgharzadeh博士正在努力改进拯救生命的CAR-T细胞疗法。在这种疗法中，科学家们将患者自身的免疫系统T细胞进行基因改造，以识别和消灭癌细胞。

　　他说，“CAR-T细胞疗法通过靶向白血病细胞表面上的独特蛋白(或抗原)在治疗白血病中起作用。当进行治疗时，白血病细胞被杀死。CAR-T细胞将患者的免疫系统变成了白血病患者中的一种强大的、有针对性的癌症杀手。这种抗原也存在于血液中的正常B细胞上，但这种副作用可以通过药物治疗。"

　　另一方面，像乳腺癌或神经母细胞瘤这样的实体瘤则面临着一个难题：它们表面上的许多抗原也存在于健康组织中，不能像白血病那样安全地控制毒性。在实体瘤患者中，用CAR-T细胞治疗会不分青红皂白地杀死癌细胞和健康组织。由于这一点和实体瘤内的抑制性免疫环境，针对这些癌症的临床前研究导致疗效甚微或毒性水平无法接受。

　　论文第一作者Babak Moghimi博士说，“CAR-T细胞疗法非常强大，但对于实体瘤来说，它有很大的障碍。我们需要一种方法来增强CAR-T细胞，使得它们更努力、更聪明地对抗癌症。但是，我们也想拯救脑细胞和其他健康组织。”而这正是这些研究人员所做的。

　　这些研究人员使用了一种名为合成Notch(synthetic Notch, synNotch)的新型CAR-T技术。SynNotch CAR-T细胞具有一种称为门控的独特属性，使它们能够非常精确地靶向攻击特定的癌症。这种门控功能的工作原理类似于计算机程序员经常使用的逻辑门：如果条件A满足，则采取行动B。

　　Moghimi博士说，“它的作用方式真地很独特。”他解释说，T细胞表面上的特殊synNotch蛋白经改造后识别抗原GD2。当它真地识别时，synNotch蛋白指示T细胞激活它的CAR-T特性，使得它们能够识别第二种抗原B7H3。这些T细胞必须遵循这些特定的指令，这意味着它们只能杀死具有这两种抗原的细胞。

　　这种门控特性是将毒性降至最低的关键;健康细胞有时会低水平地表达其中的一种抗原，但不会同时表达这两种抗原。像神经母细胞瘤这样的实体瘤同时具有GD2和B7H3抗原，Asgharzadeh团队对SynNotch细胞进行改造后使之同时识别这两种抗原。

　　Asgharzadeh团队还能够克服另一个挑战。Asgharzadeh博士说，“对于普通的CAR-T细胞疗法，CAR-T细胞会在一段时间后衰竭，不再活跃。但是，我们发现synNotch CAR-T细胞在代谢上更加稳定，这是因为它们不会持续受到激活。这意味着它们消耗更少的能量，这使得它们可以在更长的时间内继续对抗癌症。”

　　参考资料：

　　1.Babak Moghimi et al. Preclinical assessment of the efficacy and specificity of GD2-B7H3 SynNotch CAR-T in metastatic neuroblastoma. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20785-x.

　　2.Creating a safe CAR T-Cell therapy to fight solid tumors in children

　　https://medicalxpress.com/news/2021-01-safe-car-t-cell-therapy-solid.html

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