免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫疗法单药有效率不高，如何放大免疫疗效、探索最佳联合策略仍然是临床研究的热点。细胞因子诱导杀伤性细胞(CIK细胞)是一种非特异性的过继免疫疗法，研究显示，CIK疗法可改善非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)。近日，PD-1联合CIK治疗NSCLC的研究发表在著名期刊Thoracic Cancer，一起了解一下。

　　什么是CIK?

　　CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 CD3 和 CD56 两种膜蛋白分子，故又称为NK 细胞(自然杀伤细胞)样 T淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同 "细胞导弹" ，能精确 "点射" 肿瘤细胞，但不会伤及 "无辜" 的正常细胞。

　　在国外的一项关于CIK细胞的大型综述中同样也表明，在384例肝细胞癌患者接受CIK细胞治疗以后，65.6%的患者病情得到缓解或稳定，副作用轻微，无进展生存率较对照组明显提高。此外，多项临床试验均证明，CIK细胞不仅能提高患者化疗的效果，还能减轻肝癌术后的复发和转移。一项包含8项随机对照研究的Meta分析显示：CIK细胞可降低肝癌患者1年和3年的术后复发率，提高1-5年总的生存率。

　　CIK+PD1治疗NSCLC，1/3患者CR

　　2015年5月15日至2016年11月30日之间，研究纳入了18例晚期(主要是IV期)NSCLC，患者自愿选择接受PD-1+CIK细胞(n = 7)或单独使用PD-1(n = 11)治疗，对8名患者的组织进行了PD-L1检测，联合组3例均为阴性，单药组5例有3名患者PD-L1表达阴性、2名阳性，其中1例PD-L1≥50%。单药组采用K药治疗，联合组在K药治疗的基础上，联合CIK细胞。治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为安全性和疗效。

　　经过四年的随访，在数据截止时(2019年8月)，联合治疗组中有4名患者(57.1%)，单药组所有患者(100%)因疾病进展而死亡。

　　在分析时，联合组中位随访时间为28.4个月，而PD1单药组中位随访时间为18.6个月。联合治疗组的客观缓解率(ORR)为42.9%(3/7)，28.6%(2/7)患者达到完全缓解(CR)，14.3%(1/7)患者达到部分缓解(PR)，14.3%(1/7)患者为疾病稳定(SD)，DCR为57.1%(4/7)。

　　PD1单药组中没有患者出现CR，只有1例PR，4例SD。ORR为9.1%(1/11)，DCR为45.5%(5/11)。

　　联合组中位OS为28.4个月，PD1单药组中位OS为21.7个月。联合组中位PFS为9.7个月，单药组中位PFS为1.3个月。尽管联合治疗组的生存期并未显著延长，但死亡的发生率比单独PD1组更少。且与单独使用PD1相比，联合治疗组不良事件发生率没有增加。

　　特瑞普利单抗联合CIK细胞疗法前景可期

　　在月底即将召开的WCLC会议上，韩宝惠教授将报道一项前瞻性研究。这项单中心、探索性研究，旨在探讨国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗与CIK细胞联合治疗PD-L1阳性NSCLC患者的安全性和有效性，入组患者被随机分为A、B和C组：特瑞普利单抗+CIK组(n=20)，特瑞普利单抗+CIK+化疗组(n=20)和化疗组(n=20)。

　　每个患者输注的CIK细胞总数超过1010，研究的主要终点为安全性和PFS，次要终点包括ORR，DCR和OS。相关研究还包括生物标志物的评估和PD-L1/TMB在联合治疗中的作用。该试验从今年7月入组，为期18个月。

　　相比于单药治疗，免疫联合治疗更有助于增加获益患者比例，我们也希望该方案能为晚期NSCLC治疗提供新的、潜在的治疗选择，从而改善患者预后，提高生存质量。

　　总之，CIK细胞与PD-1阻断抗体的组合具有良好耐受性，并具有令人鼓舞的临床活性，期待大样本研究加以证实，早日惠及更多患者。