2月4日是世界癌症日，我们也借此机会畅想一下肿瘤药物开发的一些问题。尽管肿瘤治疗在不断改进、除了胰腺癌这样顽疾多数肿瘤的5年生存率都在逐年提高，但是总的来说进展还是不够迅速。肿瘤毋庸置疑是一类非常复杂的疾病，但我们的新药开发策略也不是十全十美。今天我们主要讨论一下早期非转移肿瘤的药物开发。

　　药源解析

　　除了肺癌、胰腺癌等个别肿瘤，多数癌症发现时还没有发生转移。随着早期诊断技术和社会对肿瘤重视程度的提高，可以预测更多癌症会在早期局部阶段被发现。但是我们的新药开发并没有专门针对早期肿瘤的系统策略。一个原因是多数肿瘤药物是直接杀伤所有肿瘤细胞，无论早期还是晚期。但转移肿瘤治疗对安全性的要求要低很多，另外患者也更有动力参加临床试验，临床试验也更快捷简单、有时根据无对照的应答率就可以上市。所以对新机理药物来说从末线开始无论开发速度和因安全性问题失败风险角度考虑都是合理的策略。上市后根据耐受程度可以逐步向前线推移、直到风险大于收益。

　　除了诊断技术的不足，早期肿瘤治疗不彻底导致复发、进展、耐药也是转移癌症的一个重要源头，不少早期肿瘤还不能用现在的手术、放疗、和化疗完全治愈。肿瘤经过非治愈型治疗后可能被更恶性克隆占领，会越来越难以控制。虽然难以想象可以治疗转移肿瘤的药物对早期肿瘤无效，但因为安全性问题并非所有晚期癌症药物都能用于早期疾病治疗。一个系统性缺陷是现在的肿瘤药物开发并没有特别关注早期、晚期肿瘤治疗的不同需求。局部肿瘤药物应该突出局部性、彻底性、和安全性，晚期肿瘤治疗则必须体现系统疗效、安全性要求可适度放宽。

　　局部肿瘤根据定义并不都需要系统给药、没必要承受系统药物的毒性，当然可能有早期患者已有远端微转移。用于晚期肿瘤的系统药物如果能局部给药可以大大增加治疗窗口，但是让肿瘤药物长期存在于病灶部位是个技术难题。有很多新剂型、尤其是纳米缓释制剂试图解决这个问题，但目前除了外敷并无局部给药的化疗上市。几年前有一家公司把化疗药物涂在类似创可贴的薄膜上用于手术后维持疗效，现在也已经无声无息。另一个策略是设计快速反应药物，比如可以与靶点形成共价键的化合物可能在局部短时间内击毙治疗靶点。药物离开给药组织后浓度迅速被稀释、武功全废。

　　但这类药物如果需要长期给药临床使用也不现实，所以应该如同纵火犯、放一把火就离开，但要扑灭这场火肿瘤需要长时间的努力。不排除靶向疗法甚至化疗如果局部浓度足够高可以做到一剑或几剑封喉、用化学手段达到局部ablation，但目前看还是免疫疗法如溶瘤病毒、STING激动剂等最有可能做到这一点。局部的星火也可能形成系统燎原之势，所谓的in situ vaccination (ISV)就是这个思路。但肿瘤疫苗多年来没有太明显进展，变成ISV也难以一蹴而就。当然现在检查点抑制剂的出现令全身反应更加容易，这也是多数ISV都与PD-1药物联用的原因。从某种意义上讲，新冠mRNA疫苗可算是局部给药治疗系统疾病的典范。

　　比早期肿瘤治疗更好的策略是预防。尽管随着寿命的延长肿瘤发生难以避免，但很多环境因素如吸烟、饮酒、生活方式造成的肥胖、过度日照、接触致癌物等也都是肿瘤发生的危险因素。吸烟对癌症是风险、癌症对吸烟是更大的风险，有句话叫cancer kills smoking、 说的是在人群水平改变生活习惯并不容易。今年世界癌症日的主题延续2019年开始的'I Am and I Will'、重点号召所有人参与('together, all our actions matter')。作为服务于社会的制药业，改变我们的新药开发策略也是参与的一个方式。