肺癌，是全癌种范畴内极为重要的一大类，尤其是其中的NSCLC;现已明确多个成药靶点，并成功上市了数十个靶向药物;尤其是EGFR、ALK等成熟靶点，已成功衍生出多代品种。本文将重点总结NSCLC的6个成药靶点，及其具代表性的数十个靶向上市药物。

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　　EGFR

　　表皮生长因子受体，是受体酪氨酸激酶ErbB家族的重要成员。活化的EGFR可以通过信号转导刺激PI3K-AKT-mTOR，STAT，MAPK等途径，最终导致细胞增殖和肿瘤的发生。大多数NSCLC患者具有EGFR突变，最常见的EGFR突变是19del和L858R;外显子T790M的突变主要与耐药性突变有关。

　　图1.1 NSCLC的靶标和信号通路

　　(图源：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111079)

　　第一代EGFR-TKI(吉非替尼&厄洛替尼&埃克替尼)

　　吉非替尼，2015年被FDA批准用于一线治疗，其标志性临床研究为IPASS。早在1998年，吉非替尼的I期临床研究即显示出良好的耐药性和有效性;2004年ISEL研究纳入的1692名患者的初步结果显示，吉非替尼可延长患者的无进展生存期(PFS)。此后，中国，日本，新加坡和其他亚洲国家开展了IPASS III期研究，这是首项大规模的吉非替尼与卡铂和紫杉醇比较的随机对照试验，共1217例腺癌患者入选，分为两组，一组接受250mg/天的吉非替尼治疗，另一组接受卡铂和紫杉醇治疗。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括总体生存期(OS)和不良事件。最终结果显示，吉非替尼的PFS(9.5vs6.3个月)和客观缓解率(ORR)(71.2%vs47.3%)高于化疗组。由此证明吉非替尼比化疗更有效。日本，NEJ002研究比较了吉非替尼vs卡铂/紫杉醇，结果显示吉非替尼的PFS更优于化疗组(10.8个月vs5.4个月);而日本的另一项WJT0G3405研究还比较了吉非替尼vs顺铂/多西他赛，两者的PFS为(9.2个月vs6.3个月)。

　　厄洛替尼的第一个在中国的比较研究(OPTIMAL)，比较了厄洛替尼vs卡铂/吉西他滨;厄洛替尼组和化疗组的PFS分别为(13.1个月vs4.6个月)，厄洛替尼的有效率高达83%，而化疗的只有36%。

　　埃克替尼的一线比较化疗研究(CONVINCE)，埃克替尼组的PFS(11.2个月vs7.9个月)比化疗组更长，且不良反应也相对降低(54.1%vs90.5%)。CONVINCE研究还首次证实，埃克替尼比化学疗法更具优势，从而确立了埃克替尼在一线治疗中的地位。

　　另一项ICOGEN的研究比较了Icotinib和gefitinib在晚期NSCLC的二线和三线治疗中的疗效和安全性。Icotinib和gefitinib的PFS为(7.8个月vs5.3个月)，OS为(20.9vs20.2);在这项研究中，PFS和OS的结果相似，但就安全性而言，Icotinib的不良反应低于吉非替尼(60.5%vs70.4%)，这可能与Icotinib的高选择性有关。总体而言，三种第一代EGFR-TKI在延长PFS方面无显着差异，不良反应方面相似。

　　第二代EGFR-TKI(阿法替尼&达克替尼)

　　耐药性，促进了二代EGFR-TKI的开发。二代EGFR-TKIs是不可逆药物，比第一代具有更多的靶标，故副作用更大。

　　LUX-Lung3研究中，阿法替尼组与化疗组(顺铂/培美他赛)的PFS为(11.1个月vs6.9个月);根据这项研究，阿法替尼被批准为一线药物。LUX-Lung6研究中，将阿法替尼与吉西他滨/顺铂化疗组进行了PFS比较(11.0个月vs5.6个月)。尽管在LUX-Lung3和LUX-Lung6中的PFS显着延长，但与化疗组相比OS并无差异。总体上，就PFS、OS和安全性而言，第一代和第二代EGFR-TKI的功效和安全性，无显着差异。而在ARCHER-1050研究中，另一种第二代EGFR-TKI 达可替尼与吉非替尼进行了一线比较;结果显示，达可替尼和吉非替尼的PFS分别为14.7个月vs9.2个月。但尽管达可替尼在PFS中处于显著优势，由于毒性问题，仍有66.5%的患者需要调整剂量。

　　第三代EGFR-TKI(奥希替尼)

　　经一代/二代EGFR-TKI的治疗，大多数患者会出现耐药，这主要是由于外显子T790M的突变(外显子20)。随之，二线治疗的三代药物(奥希替尼)被开发出来，同为不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制T790M突变。

　　AURA系列研究是对奥希替尼疗效和安全性的评估。在III期AURA3研究中，奥希替尼用于治疗T790M耐药的患者，并与顺铂/培美曲塞进行了比较。结果显示，PFS为(10.1个月vs4.4个月)，ORR为(71%vs31%)。尤其是，奥希替尼的颅内ORR为70%，具有预防癌症转移的作用。根据这项研究，奥西替尼被批准用于EGFR-T790M突变的二线治疗。奥希替尼在二线治疗中的出色表现为T790M突变患者提供了更大的生存获益。

　　后来，研究人员专注于一线治疗。在FLAURA研究中，将奥希替尼的一线治疗与标准的第一代EGFR-TKIs组进行了比较。奥希替尼显着改善了PFS(18.9个月vs10.2个月)，并且耐受性良好。此外，患者没有T790M突变，最常见的耐药机制是MET扩增和C797S突变。FLAURA的结果充分研究了奥希替尼在一线治疗中的地位，一线PFS和OS均优于第一代和第二代EGFR-TKI。根据这项研究，奥希替尼已被FDA批准用于一线治疗，而国家综合癌症网络(NCCN)指南是第一个推荐将奥希替尼用于EGFR突变患者的一线治疗的指南。

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　　ALK

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)，发生融合后，会连续表达从而激活下游信号通路;最初在肺癌中发现的融合基因为EML4-ALK，并再之后被证实是NSCLC的发生机制之一;ALK融合约占NSCLC的5%，而EML4-ALK融合是最常见的类型。

　　图2.1 ALK及其抑制剂开发时间轴

　　(图源：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY)

　　第一代ALK抑制剂(克唑替尼)

　　克唑替尼，为首个获批上市的ALK抑制剂(2011年)，可作用于多个靶点，如ALK、ROS1。

　　PROFILE 1001是克唑替尼的第一项临床试验，I期临床试验确定了克唑替尼的最大耐受剂量为250mg bid;II期试验纳入149名NSCLC中ALK突变的患者，ORR为60.8%，PFS为9.7个月，这项研究初步证明了克唑替尼的疗效;PROFILE 1005包括ALK NSCLC荧光原位杂交阳性的患者，其中大多数接受了一线化疗，主要终点ORR为60%。基于这两项研究，克唑替尼获得了FDA的上市批准。随后，在PROFILE 1007研究中，ALK重排的NSCLC患者分别接受了二线化疗(分别使用克唑替尼、培美曲塞、多西他赛)，结果表明，克唑替尼的PFS为7.7个月(比化疗组高3个月)，ORR为65%(化疗的三倍以上)。PROFILE 1014是第二项随机对照试验，比较了crizotinib与一线ALK改组的NSCLC患者的含铂化疗，PFS为(10.9个月vs7.0个月);这项研究确立了克唑替尼在ALK与NSCLC融合的一线治疗中的地位。不过，尽管克唑替尼的初始反应良好，但一些患者之后也会产生耐药;另，克唑替尼进入大脑的能力较差，不利于控制脑转移。

　　第二代ALK抑制剂(Ceritinib&Alectinib&Brigatinib)

　　Ceritinib，对使用克唑替尼的NSCLC患者，具有一定的疗效，尤其是对L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y突变具有明显的抑制作用，但对G1202R和F1174C突变没有影响。ASCEND是评估Ceritinib安全性和有效性的一系列研究。在ASCEND-1中，纳入246名NSCLC患者接受了Ceritinib;其中接受一线治疗患者的PFS为18.4个月，ORR为72%;在接受ALK靶向治疗的患者中，PFS为6.9个月，ORR为56%;一线和二线NSCLC患者均可从Ceritinib中受益。Ceritinib于2015年根据ASCEND-1研究结果获FDA批准上市。ASCEND-2纳入140例接受Ceritinib治疗的ALK阳性NSCLC患者，这些患者中有71.4%患有脑转移，经Ceritinib治疗后的ORR和PFS分别为63.7%和11.1个月。

　　ASCEND-1和ASCEND-2研究均显示了Ceritinib在临床中的疗效，并为脑转移患者提供了更多的选择。

　　在ASCEND-4中，研究人员进一步试验了Ceritinib在ALK阳性患者的一线治疗中的疗效，并将其与化疗进行了比较。367名入组患者被随机分配接受Ceritinib或化疗;数据显示PFS为(16.6个月vs8.1个月)，ORR为(72.5%vs26.7%)。对于有脑转移的患者，一线PFS为(10.7个月vs6.7个月)。ASCEND-7是第一个挑战ALK脑转移的研究，其特征是纳入了脑转移患者和一个单独的脑膜转移组。最高ORR可能达到59.1%，这表明Ceritinib对脑转移具有一定的治疗作用;后来在ASCEND-8研究中，发现随餐服用450毫克Ceritinib可以通过剂量控制增加药效，同时减少副作用。

　　除Ceritinib外，Alectinib也适用于克唑替尼耐药后的ALK融合NSCLC，可克服L1196M，C1156Y和F1174L的突变。在日本进行的J-Alex研究中，将Alectinib与克唑替尼进行了对比，数据显示，Alectinib组的PFS长达34.1个月，crizotinib组的PFS为10.2个月，3级或以上的不良事件发生率为37%vs61%。而全球性的ALEX研究中，一线治疗的Alectinib的PFS达到34.8个月，更是创下了新的记录;无脑转移的患者的PFS为38.6个月，克唑替尼组为10.9个月。此外，alectini显着降低了中枢神经系统进展的风险84%;alectini具有很高的血脑屏障通透性，可以有效地预防脑转移，一线治疗也带来了巨大的临床益处。基于这两项研究，Alectinib也已获FDA批准。

　　另，Brigatinib可以同时抑制EGRF和ALK靶标，尤其是可以分别抑制ALK的L119M突变和EGFR的T790M突变。ALTA-1l研究针对Brigatinib与crizotinib的临床研究，Brigatinib组(n=137)和crizotinib组(n=138)，BIRC评估的mPFS为(24.0个月vs11.0个月)，研究人员评估的mPFS为(29.4个月vs9.2个月);就脑转移而言，通过BIRC评估的mPFS和ORR分别为(24.0个月vs5.6个月)和(71%vs60%)。UVEA-Brig研究是对50例接受多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者的真实回顾性研究;在进行Brigatinib治疗后，中位随访时间为6个月，患者的总ORR为34.9%;当多种靶向药物产生耐药性时，患者仍可从Brigatinib中受益。

　　第三代ALK抑制剂(Lorlatinib)

　　Lorlatinib，为第三代ALK抑制剂，同时抑制ALK和ROS1途径，可克服第一代和第二代ALK抑制剂的多种耐药性，并且在最常见的G1202R突变中也起着重要作用;同时，Lorlatinib可以穿越血脑屏障。B7461001研究是一项非随机，多剂量，多中心的I/II期研究，该研究招募了215位接受各种ALK-TKL的ALK阳性NSCLC患者。在I期研究时，总ORR为48%;脑转移患者的颅内缓解率为60%。在II期研究中，招募了276名患者;接受一线Lorlatinib治疗的患者的ORR为90%，接受二线或三线治疗的患者的ORR为69.5%，接受三线或五线治疗的患者的ORR为38.7%。根据这项研究，洛拉替尼获FDA批准。

　　总体上，Lorlatinib比上一代ALK抑制剂更有效和具有渗透性;同时研究发现，大多数ALK耐药性是由于ALK突变，但也与MET突变相关。

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　　ROS1

　　ROS1，是胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶，属于酪氨酸激酶的胰岛素受体基因。最初，在禽肉瘤病毒中发现ROS1突变，2007年在NSCLC中首次发现，突变率为1%–2%。该突变是由于ROS1受体酪氨酸激酶基因重排，导致该途径的持续激活，一般表现为CD74突变。ROS1在结构上与ALK非常相似，因此某些ALK抑制剂也可用于治疗ROS1突变。

　　图3.1 ROS1-重要代表事件时间轴

　　(图源：Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625)

　　在PROFILE1001的研究中发现，克唑替尼对ALK阳性患者有良好的临床效果，ROS1融合患者的队列进行了扩展。在扩展队列中，克唑替尼的ORR为72%，PFS为19.2个月。一项II期研究(NCT01283516)中，初始治疗的30例ROS1阳性患者中Ceritinib的缓解率为67%，mPFS为19.3个月，疾病控制率(DCR)为87%。但是，Ceritinib的耐受性不及crizotinib。与前两种药物相比，Lorlatinib具有很强的穿透血脑屏障的能力。在I/II期临床研究中，Lorlatinib用于治疗69例ROS1阳性的NSCLC患者;最初接受治疗的患者的ORR为62%，接受克唑替尼治疗的患者为35%，接受多种ROS1-TKL治疗的8位患者为13%。

　　而针对ROS1的G2032R和D2033N突变，卡博替尼具有更大的优势，并且在一项单项前瞻性单药试验中发现卡波替尼对ROS1-G2032R和D2033N耐药性突变有明确的作用;后，又发现卡博替尼可以抑制G2032R抗性CD74-ROS1野生型细胞的生长。

　　Entrectinib(已获FDA批准上市)，在早期的前瞻性研究(ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2)中，对53名诊断为ROS1阳性NSCLC的患者的ORR和PFS分别为77%和19个月。其中，中枢神经系统患者的ORR为73.9%，无中枢神经系统患者的ORR为88%。

　　Repotrectinib，能够更好地穿越血脑屏障，在G2032R和D2033N突变中也有效。在TRIDENT-1试验的第一阶段研究中，使用Repotrectinib治疗了33例ROS1阳性的NSCLC患者;11例初次治疗的患者的ORR为82%，一线治疗患者的ORR为39%，5例具有G2032R突变的患者的ORR为40%。

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　　BRAF

　　BRAF基因，位于KRAS的下游。在MAPK通路中编码丝氨酸蛋白激酶并调节MAPK/ERK信号通路。BRAF突变约占2-4%，最常见为V600E突变。目前，NCCN指南推荐将dabrafenib联合traiminib作为一线治疗，并将vemurafenib或dabrafenib联合治疗不耐受患者。

　　图4.1 RAF在MAPK信号途径中的位置

　　(图源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.01.008)

　　VE-BASKET研究中，vemurafenib治疗了20例BRAF突变的患者，总体ORR为42%。PFS为7.3个月，12月的OS为66%。该研究随后扩展到62例具有BRAF突变的患者，结果显示，这些患者的总体PFS为6.5个月，OS为15.4个月;8例新治疗患者的PFS为12.9个月，这表明vemurafenib在一线治疗中具有更多优势。

　　dabrafenib是BRAF的另一个靶向药物。在BRF113928研究中，Dabrafenib与traiminib联合治疗患有BRAFV600E突变的NSCLC患者，结果表明，ORR和PFS分别为27%和5.5个月;dabrafenib联合traiminib的ORR和PFS分别为63%和10.2个月。dabrafenib和traiminib的联合比单一药物更有效，当前已获FDA批准。

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　　MET

　　在NSCLC中，最常见的MET基因突变是14号外显子突变和MET基因扩增，MET扩增还可以驱动PI3K的HER3活化并导致吉非替尼耐药，因此该途径可能是导致EGFR耐药的因素之一。MET扩增是一个突变类型，其独立存在于EGRF-T790M之外;一些研究者认为，以EGRF为目标的药物和MET抑制剂的联合可突破耐药性。

　　Ib-TATTON阶段的一项研究中，osimertinib联合savolitinib治疗MET扩增的EGFR突变病情进展后的NSCLC患者，结果显示，ORR为28%，PFS为9.7个月;osimertinib联合savolitinib显示出了初步的抗肿瘤疗效。

　　PROFILE1001研究范围为21位me-ex14突变的NSCLC患者，而18位评估患者的ORR为44%;crizotinib在MET-ex14突变型NSCLC患者中具有一定的缓解率，并且不良反应是可以接受的。其中，7例患者出现了靶向耐药机制，9位患者发生了脱靶耐药机制，包括KRAS和EGFR突变。为了突破耐药性，出现了新一代的MET抑制剂。

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　　RET

　　2011年，首先在NSCLC中鉴定出了RET融合突变，RET基因可编码受体酪氨酸激酶，在融合后通过自身磷酸化并增强信号转导功能。约占NSCLC的1–2%，最常见为KIF5B-RET融合。NCCN指南推荐使用Vandetanib和Cabozantinib。

　　当前，大多数药物对于NSCLC中的RET基因融合不是很有效。卡波替尼已经完成了RET患者的26个小样本研究，PFS为5.5个月，有19名患者发生了明显的不良反应。

　　LURET研究中，Vandetanib治疗了19例RET融合NSCLC的患者，在17例可评估的病例中，ORR为53%，PFS为4.7个月，不良反应相似。在GLORY研究中，比较了几种药物对RET突变的影响，结果显示，卡博替尼的PFS为3.6个月，vandetanib为2.2个月，舒尼替尼为2.9个月。这些药物均无明显延长PFS的趋势，并且明显存在一些不良反应，因此适应症并未获FDA批准。

　　2019年，该靶点终有品种获批上市。BLU-667，是一种新型的RET抑制剂，在ARROW进行的I期试验中，19例RET突变型NSCLC患者的ORR达到50%，显示出良好的反应性，几乎没有副作用，仅发生了3-4级不良反应。

　　另一个药物是LOXO-292，它是一种高选择性的RET抑制剂。在LIBRETTO-001研究中，纳入了105例RET融合的非小细胞肺癌患者。第一阶段为剂量爬坡，第二阶段为队列扩展;对于接受治疗的患者，独立审查委员会评估的ORR为64%;在所有患者中，PFS为18.4个月，研究人员评估的ORR为70%。结果证实，使用LOXO-292治疗的患者的PFS明显更长。

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　　结论

　　综上，即为肺癌(尤其是NSCLC)靶向药物的大致开发情况;随着越来越多的信号通路和驱动程序被发现，药物变得越来越多样化;与此同时，一些曾被认为是不可成药的靶点，也于近年被开发的火热，如Kras。肺癌领域靶向药物的开发，可以说是在整个癌症领域极为靠前的，但至今仍有诸多的临床问题尚未被解决，如不断产生的耐药问题...但，整体而言，肺癌领域药物的开发极为广泛，迭代品种更是极多，在未来仍存在广泛空间的同时，也带来了极大的市场竞争。