现对之前四篇文章《ALK融合阳性NSCLC的耐药对策》（2016-11-30）、《洛拉替尼Lorlatinib耐药机制（ALK部分）》（2017-05-05）、《洛拉替尼的耐药机制》（2018-04-24）和《1-2代ALK抑制剂逆转Lorlatinib耐药？》（2019-02-16）做一个补充和修正。

　　辉瑞的ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）基于克唑替尼（Crizotinib）改进而来，是一种含有腈基吡唑结构的酰胺类大环化合物，见图1。

　　临床研究结果显示，洛拉替尼对第一代和第二代ALK抑制剂治疗ALK融合阳性NSCLC生成的ALK单点突变的有效率很高，见表1和图2。

　　除了ALKL1256F（为体外实验结果）外，目前尚无发现其它ALK单突变导致洛拉替尼原发或继发耐药，见表2。

　　美国麻省总医院的SatoshiYoda等（DOI:10.1158/2159-8290.CD-17-1256）使用二代测序检测了20名洛拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中12名继发耐药中50%检出ALK复合突变，提示ALK复合突变是Lorlatinib的主要耐药机制。

　　前文《第四代ALK抑制剂TPX-0131临床前数据》，指出TPX-0131可以克服包括G1202R/L1196M在内的多种ALK复合突变，但需要临床试验证实。

　　除了ALK继发耐药突变之外，洛拉替尼的其它耐药机制有表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化和上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）等，MET扩增，旁路信号通路激活，以及共存其它驱动基因，如EGFR或KRAS突变等。

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