继2月百奥泰宣布终止HER2ADC（BAT8001）药物的临床开发后，近日百奥泰再次公告显示，其另外两款处于临床阶段的创新药也一连被叫停，其中有一款就是Trop2ADC（BAT8003）。

　　近几年，ADC是各大药企扎堆研究的领域。HER2这个靶点更是如此，原因就是相对成熟和安全。但有利就有弊，这同时意味着有着众多的竞争对手，想要从中脱颖而出，就有点过五关斩六将的意思了。

　　研发火热的ADC

　　ADC药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子化药偶联而成。利用抗体与抗原的特异性，细胞毒性小分子可被“精准地聚焦”到靶细胞。从作用机理来看，ADC药物在循环中处于稳定状态，药物结合靶点后，通过“细胞内吞”和“旁效应”杀伤靶细胞。

　　雪上加霜，

　　百奥泰接连终止两项ADC项目！

　　BAT8001

　　BAT8001是百奥泰开发的首个ADC药物，由重组人源化抗ErbB2/Neu/HER2单克隆抗体与自主研发的连接子（6-马来酰亚胺基己酸）-毒素复合物进行共价连接而成，BAT8001结合到HER2受体的第Ⅳ小区后，开端以受体介导进行细胞内化，之后的溶酶体降解进程导致在细胞内开释含有半胱氨酸-Batansine的细胞毒性代谢物，半胱氨酸-Batansine结合到微管蛋白的进程会损坏细胞内的微管网络，从而引起细胞周期阻滞与细胞凋亡。BAT8001曾是国内首个进入III期临床的国产ADC药物，拟用于二线治疗HER2阳性乳腺癌。

　　BAT8003

　　BAT8003是百奥泰自主开发的一种创新型药物，是一种靶向Trop2的ADC药物，由糖基化修饰的重组人源化抗Trop2单克隆抗体通过定点偶联技术与Batansine进行共价连接而成。

　　比起EGFR、HER2这些我们老生常谈的靶点，TROP2大家可能都比较陌生。TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。自2020年4月Immunomedics研发的靶向Trop2蛋白的药物Trodelvy上市后，T-rop2成为了最近备受瞩目的新星靶点。

　　BAT8003拟用于治疗Trop-2阳性晚期上皮癌，主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等。

　　接连叫停，原因何在？

　　“因此该药物将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，经公司审慎考量BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。”百奥泰解释道，“BAT8001针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究是一项国内多中心、随机、开放、阳性对照、优效性的Ⅲ期临床研究。研究人群为既往接受过曲妥珠单抗（包括已上市类似物）和紫杉烷类药物单独或联合治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌患者。经临床数据分析，主要疗效指标无进展生存期（PFS）与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨比较，未达到预设的优效目标。”

　　“考虑到当今Trop2ADC领域的市场格局变化，并且考虑到BAT8003与BAT8001在某些技术特征有类似（虽然8003定点偶联，但是也用了batansine技术）,存在较高的临床开发与市场风险。”百奥泰也随之终止了BAT8003的临床开发。

　　创新药研发风险巨大，即便是跟随靶点，也面临着众多同质化的竞争，在“马太效应”的影响下，后发者又该如何建立起自己的优势呢？况且，ADC的linker如果不足够稳定，便难以成药。

　　“Linker方面，cleavable似乎优于non-cleavable；毒素方面，中毒性毒素似乎优于强毒性毒素，很多毒素是化药毒素，病人已经产生耐药性，可能最好采用非化药毒素；此外，似乎高DAR效果更好，而说到抗体，目前绝大多数ADC中的抗体都并非经过高内吞筛选排序获得的ADC专用抗体。”博奥信董事长陈明久分析道，“以上四点若非优化组合，就不会开发出Best-in-classADC。并且，如果没有在以上几方面有显著改进，未来ADC的‘滑铁卢’就还会出现。”

　　除了百奥泰，目前在研的国产ADC还有东曜药业的TAA013、荣昌生物的纬迪西妥单抗、科伦的SKB264、君实的JS108。目前，还没有国产ADC成功上市，谁能成为下一款在国内上市的ADC药物，我们拭目以待！

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