前几日，“汝爱一生”已经为大家带来了一款靶向HER2的新药马格妥昔单抗（Margetuximab-cmkb），很多患者都被它卓越的疗效所震撼。（点击蓝字查看：又一新药横空出世！疗效胜过曲妥珠，将乳腺癌进展风险降低24%!）今天我们就来讲一讲它里面的特殊性，它是如何胜过曲妥珠单抗，将乳腺癌疾病进展风险降低24%的呢？让我们来一探究竟。

　　自1998年曲妥珠单抗获得FDA批准上市后，预计有85%的HER2阳性乳腺癌患者生存延长至十年以上，且生存结局显著改善。目前,用于治疗HER2阳性的药物除了曲妥珠单抗，还有帕妥珠、T-DM1、Trastuzumabderuxtecan（DS-8201）、拉帕替尼、来那替尼、Margetuximab-cmkb等。这些药物不仅被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌治疗，也被批准用于HER2阳性胃癌、胃食管交界处腺癌等。

　　NCCN指南也多次推荐曲妥珠+帕妥珠的双靶治疗（首选）、T-DM1、曲妥珠联合化疗、来那替尼联合卡培他滨等等，在最新一版的NCCN2021V2版指南也将马格妥昔单抗联合化疗作为三线及以上治疗方案。

　　Margetuximab-cmkb

　　马格妥昔单抗是曲妥珠单抗的新型单克隆抗体衍生物，它以与曲妥珠单抗相似的亲和力和抗增殖作用与HER2受体表位结合。它与曲妥珠的不同之处在于马格妥昔单抗的IgG1Fc区经过Fc基因工程改造，对NK细胞CD16AFcγRIIIA的亲和力高达6.6倍，在先天免疫系统的抗体依赖细胞毒性（ADCC）中，对免疫效应细胞（NK细胞和巨噬细胞）CD32BFcγRIIB的亲和力则低8.4倍。

　　Fc工程提高同型IgG的功效与安全性

　　单克隆抗体（mAB）的功效部分依赖于FcγR的效应子功能。这包括通过FcγRIIIa激活NK细胞和由此产生的ADCC和炎性细胞因子释放，巨噬细胞介导的ADCP，以及其他免疫细胞（例如嗜中性粒细胞）的募集和活化。

　　对于NK细胞介导的ADCC的关键受体FcγRIIIa，存在两种多态性变体：对IgG1具有较高亲和力的V158和对IgG1具有较低亲和力的F158。由于增强与FcγR的结合和由此产生的增强的先天免疫细胞功能具有的潜在益处，研究人员已经利用多种方法来设计mAb，包括糖工程和Fc区内的氨基酸突变。

　　01、糖工程Glyco-engineering

　　IgG在CH2结构域的氨基酸N297处含有保守的糖基化位点，聚糖的核心结构由N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和甘露糖组成，其中另外的修饰可包括二等分GlcNAc，岩藻糖，半乳糖和唾液酸。

　　02、氨基酸突变

　　研究人员们通过IgGFc区的氨基酸突变来调节与FcγR的效应子功能。包括点突变、设计算法、酵母展示和不对称工程等。

　　Stavenhagen等人利用酵母表面展示鉴定了5种突变体F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L，其显示使ADCC活性增加>100倍。而抗HER2药物mAb-margetuximab正是因为具有这5种突变从而完成了HER2阳性晚期乳腺癌患者的III期临床试验，作为三线、四线药物与曲妥珠单抗相比显著延长PFS、降低24%疾病进展风险。

　　总结

　　随着靶向免疫时代的来临，已经有越来越多的治疗性抗体类药物进入临床并获批上市，各公司对靶标的竞争也越来越激烈，而通过抗体工程来实现差异化和创新是很好的途径之一，马格妥昔单抗就是一个很好的例子。希望通过研究者们的不断努力，会有越来越多的新药诞生，造福患者。

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