前不久，FDA开展了针对整个行业的加速审批审查。在FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行的会议上，FDA针对三大PD-(L)1的六个加速批准适应症进行了公开讨论，在肝癌方面，纳武利尤单抗单药二线治疗加速审批被驳回，而帕博利珠单抗单药二线治疗加速审批获支持。2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，此次，FDA审查了该研究数据，支持该双免疗法用于晚期肝癌二线。

　　O+Y方案加速获批获支持

　　联合治疗ORR翻倍

　　推荐的批准剂量是纳武利尤单抗1mg/kg静脉滴注(IV)加伊匹木单抗3mg/kg静脉滴注，每3周一次，持续4个周期，随后接受纳武利尤单抗240mg静脉滴注每2周一次。该批准是基于CHECKMATE-040的第4队列的数据。该研究将既往接受索拉非尼治疗或对索拉非尼不耐受的晚期不可切除或转移性肝癌患者随机分为三种不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。该研究中，研究者评估的总缓解率(ORR)是主要终点，而盲法独立中心审查(BICR)评估的ORR是探索性终点。而BICR评估的ORR和反应持续时间(DoR)是FDA监管决策的主要基础。

　　研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。BICR评估的ORR在所有三组中具有可比性，分别为31%~32%，95%CI为18~47%。三个组的DoR从17.5个月到22.2个月不等，不良事件(AEs)通常与已知的纳武利尤单抗和伊匹木单抗的不良反应一致，没有发现新的不良反应。

　　FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和有效性的初步评估是基于CHECKMATE-040第4队列的单组数据。试验设计确实存在局限性，然而，FDA认为联合治疗的ORR为32%，DoR为17.5个月，有证据表明，联合治疗提供了优于现有治疗的优势(ORR为4-7%)，并有合理的可能预测适应症人群的临床获益，这是加速批准所需要的。没有发现新的不良反应，但正如预期的那样，与单独使用纳武利尤单抗相比，添加伊匹木单抗可观察到毒性增加。

　　O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此，在二线创下高疗效后，双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前O+Y对比索尼非尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的CheckMate9DW研究正在开展中。

　　D+T二线治疗晚期肝癌，

　　中位总生存达18.7个月！

　　2021年HCC-TAG大会上公布的II期多臂研究Study-22的结果，tremelimumab（300mg）+度伐利尤单抗（1500mg）(T300+D)，每4周一次的治疗方案对晚期HCC患者产生了良好的疗效和可接受的安全性。

　　Study22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：

　　T300+D组：患者使用300mgT药+1500mgI药1个疗程后使用I药[Q4W]

　　T75+D组：患者使用75mgT药+1500mgI药4个疗程后使用I药[Q4W]

　　单药D组：患者使用1500mg（Q4W)

　　单药T组：患者使用750mg（Q4W)

　　该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

　　试验结果（T300+D组VST75+D组VS单药D组VS单药T组）：

　　mOS：18.7vs11.3vs13.6vs15.1个月

　　18个月OS率：52%vs34.7%vs35.3%vs45.7%

　　ORR：24%vs10.6%vs7.2%vs9.5%

　　DCR：45.3%vs36.9%vs37.5%vs49.3%

　　mPFS：2.17vs1.87vs2.07vs2.69个月

　　mDOR：NRvs13.21vs11.17vs23.95个月

　　总的来说，各队列中共有37.1％的患者继续接受后续治疗，包括全身治疗（31.4％），TKI（29.0％），化疗（5.1％），免疫治疗（4.6％），入组临床（1.1％），放疗（7.4％）或癌症相关手术（2.1％）。

　　不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的应用。目前探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期Himalaya研究已完成入组。基于Study22和Himalaya研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。

　　CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。可以看出，双免联合已开始全线冲击肝癌领域。我们平台最近也在开展双免联合治疗晚期肝癌的临床招募：一项IBI310联合信迪利单抗治疗晚期肝细胞癌受试者的有效性和安全性的开放、单臂、Ib期研究，欢迎大家积极报名。

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