同为PD-1单抗，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗可谓是一对“死对头”，尤其在肝胆领域，虽然都已获批肝癌二线单药治疗，但关于二者的疗效比较却从未停止过。在刚刚结束的ASCO会议上，帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌数据终于公布，且显示出了不俗的疗效。此前，CheckMate-459研究也公布了纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的疗效，今天。我们就来看一下两项研究的具体数据。

　　帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月

　　KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote-224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IVQ3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

　　研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。

　　中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs(TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。

　　对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前在二线治疗晚期肝癌中观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。

　　纳武利尤单抗一线折戟，帕博利珠单抗后来居上？

　　CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。

　　相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P=0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。

　　除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15%vs7%）。

　　与此次帕博利珠单抗公布的一线治疗数据相比，纳武利尤单抗在OS、PFS和ORR方面均相似，并无显示明显差异。但值得注意的是，CheckMate-459是一项III期研究，是与索拉非尼的头对头研究，而Keynote-224则为II期研究，单臂试验，因此，两者不能直接比较。帕博利珠单抗此次显示出了不俗的疗效，其与索拉非尼头对头的比较也将提上日程。

　　肝癌二线、胆道癌后线，纳武利尤单抗实力强劲

　　基于KEYNOTE-224研究和Checkmate-040研究，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别被批准用于肝癌患者的二线治疗。这两者虽同为PD-1单抗，但不同“命”。2019年年初帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，未能达到总生存期和无进展生存期的主要终点。也正是因为这项研究，帕博利珠单抗的二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，被ESMO和泛亚ESMO指南除名。而与之相反的是，NCCN指南基于Checkmate-459研究将纳武利尤单抗收进囊中，使其成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！虽然是作为2B类推荐，且只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用纳武利尤单抗，但这也是纳武利尤单抗在肝癌领域的一项重大突破！除此之外，基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果，Opdivo+Yervoy联合治疗获批肝癌二线适应症，并且首次登上NCCN指南！

　　除肝癌领域外，此前也有研究评估了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在胆道癌≥2线治疗的疗效。在ORR方面，纳武利尤单抗是帕博利珠单抗的2倍多（22%vs9.8%），中位OS也为2倍多(14.24vs6.9个月），DCR也近2倍（61%vs35.3%）。此外，帕博利珠单抗研究对象均为PD-L1阳性患者，中位PFS仅为2.1个月；而纳武利尤单抗治疗组中，PD-L1阳性患者的中位PFS为10.4个月，是帕博利珠单抗的5倍！

　　综上所述，肝癌一线治疗中，从现有数据来看，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的各项疗效指标相似，无显著性差异。而对于肝癌二线及胆道肿瘤的治疗，纳武利尤单抗更胜一筹。免疫治疗相较于靶向治疗来说，毒性反应较小，或更适合用于肝癌一线治疗，我们也期待后续能有更多的研究来证明。

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