5年生存是癌症治疗的一个重要标志，也是评价药物疗效的一个非常重要的标准。

　　在化疗时代，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后较差，全球范围内患者的5年生存率都处于较低的水平。近年来，肿瘤免疫疗法的出现彻底改变了沿袭多年的传统治疗模式。随着对免疫检查点相关机制的深入研究及其抑制剂的开发应用，肺癌的免疫治疗进入了快速发展的新时代。

　　作为判断临床预后最为客观的指标，OS（总生存期）是患者和医生最为关注的焦点。而多项免疫药物的随访数据表明，免疫治疗能为患者带来长生存期，肺癌慢性病化或许离我们并不遥远。

　　1、5年OS率达到31.9%，近三分之一患者在五年时仍然存活

　　PD-1药物帕博利珠单抗（Keytruda，简称K药）作为一个“广谱抗癌药”，是首个被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗，2019年在我国正式上市。

　　从2019年3月到11月，仅用了8个月的时间内，K药接连斩获三个晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗适应症，对于基因驱动突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者来说，无论鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达情况如何，都可以在一线治疗中选择K药联合化疗的方案；而其中PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的患者，还可以选择K药单药一线治疗，无需联合化疗。

　　在2020年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上，KEYNOTE-024首次公布了K药的五年随访结果，相比对照组的含铂化疗方案，K药单药一线治疗的五年OS率是含铂化疗组的近2倍，将晚期肺癌患者的生存获益向前推动了一大步。

　　KEYNOTE-024是一项旨在评估K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥50%)、EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）有效性与安全性的研究，对照组为标准的含铂化疗，中位随访时间59.9(近5年)个月。

　　数据截止到2020年6月1日，结果显示：

　　K药单药和含铂化疗一线治疗组的中位OS分别为26.3个月和13.4个月，60个月的OS率分别为31.9%和16.3%，K药单药组的5年OS率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者在五年时仍然存活。

　　中位PFS分别为7.7个月和5.5个月，3年PFS率分别为22.8%和4.1%，K药单药组的3年PFS率是化疗组的5倍。

　　在化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗(其中55%的患者交叉到K药组)，死亡风险降低了38%；

　　同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。

　　值得注意的是，在接受K药治疗完成35个周期（约2年）的患者的客观缓解率（ORR)为82.1%，而这部分患者的3年（从随机开始约5年）OS率为81.4%。这些数据表明，接受2年K药单药治疗的患者可以获得长期的生存(OS)获益。此项研究已发表在国际期刊《临床肿瘤学杂志》上[1]。

　　不仅如此，在另一项单臂1b期的KEYNOTE-001研究的早期结果显示，接受K药单药治疗的PD-L1TPS评分≥50%的NSCLC患者的5年OS率为29.6%[2]。免疫治疗的应用进一步提高了晚期肺癌患者的生存率。

　　2、Ⅲ期肺癌免疫治疗最长OS，43%的患者在5年后仍然存活

　　区别于早期和晚期肺癌，Ⅲ期肺癌可谓是一种“尴尬癌”。III期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，因此III期肺癌也被称为局部晚期肺癌，很难通过手术清除所有癌细胞。此前这一分期的肺癌标准治疗是化放疗（CRT），然而预后并不理想，长期生存率也很低。

　　PACIFIC研究即是对于无法手术的局部晚期患者接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、使用免疫(度伐利尤单抗)作为巩固治疗的一种方案。基于研究结果的疗效显著，PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准，相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐。

　　2019年12月，度伐利尤单抗（"I"药）在中国获批上市，用于治疗同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌，也成为中国内地首个PD-L1单抗，为III期肺癌患者带来了临床治愈的希望。

　　在2020年ESMO会议上，度伐利尤单抗首次公布了PACIFIC研究的4年随访数据。随访结果显示，度伐利尤单抗组的4年OS率达到了49.6%，简单的说，有一半的患者通过放化疗后使用免疫药物巩固治疗活过了4年，而对照组则为36.3%[3]。

　　而在刚刚结束的2021ASCO大会上，最新的事后性分析结果显示，放化疗之后，度伐利尤单抗治疗组的5年总生存率为42.9%，而安慰剂组的为33.4%。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为47.5个月和29.1个月，相比安慰剂组延长了18.4个月。在疗程最长为一年的治疗后，接受度伐利尤单抗治疗的III期不可切除的非小细胞肺癌患者中，33.1%的患者在入组五年后仍未出现疾病进展，而安慰剂组为19%[4]。

　　PACIFIC试验的调查员、SarahCannon研究所首席科学官DavidSpigel表示：“这项试验再次开创了治疗不能切除的III期非小细胞肺癌的新先例。从历史上看，只有15-30%的患者存活了5年，但这些结果表明，使用Imfinzi治疗一年，估计有43%的患者在5年后仍然存活，其中四分之三的患者在这段时间内也没有疾病进展。这是在这一治愈为目的的疾病阶段中5年里程碑时间点取得的重大成就。”

　　3、双免疫强势来袭，为患者带来长期生存获益

　　在免疫单药竞相追逐，势头不减的同时，双免疫的治疗方式已登上舞台。

　　作为全球第一个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗(简称O药)可谓是老牌明星药，再加上CTLA-4单抗的经典药物伊匹木单抗(简称Y药，目前还未在中国上市)，便是1+1>2的强强联合。目前，双免疫在非小细胞肺癌领域的研究有两项试验值得关注，CheckMate-9LA和CheckMate-227。

　　基于Checkmate227III期研究，2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2020年ESMO大会上，双免疫研究公布了Checkmate227亚洲亚组的研究数据。

　　数据截至2020年2月28日，中位随访时间为43.1个月，在3年OS率方面：

　　PD-L1≥1%的患者中，亚洲人群接受双免疫治疗的3年OS率达到了53%；在PD-L1≥1%和PD-L1<1%的患者中，亚洲人群接受双免疫治疗的3年OS率为51%，无论PD-L1的表达状态如何，在亚洲人群中，超过一半的患者接受双免疫联合治疗后的生存时间超过3年，长生存获益明显[5]。

　　而在今年的ASCO大会的口头报告中，另一项关于肺癌的III期临床研究，CheckMate-9LA公布了两年随访数据，结果喜人！

　　结果显示，与单独接受四周期化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两周期化疗能够为一线晚期NSCLC患者带来持久的生存获益。在此项研究中，接受双免疫联合两周期化疗的患者2年生存率达到38%，而接受单独化疗的患者2年生存率为26%。

　　延长随访时间后，接受双免疫联合化疗的患者中位总生存期（mOS，本研究的主要终点）达到15.8个月，而单独化疗组患者的中位OS为11个月（HR：0.72；95%CI：0.61-0.86）。

　　在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两周期化疗的所有关键亚组中均展示出了具有临床意义的疗效，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者、以及出现中枢神经系统转移的患者[6]。

　　CheckMate-9LA研究者、肺部研究德国中心、Grosshansdorf肺科诊所MartinReck博士表示：“经过两年的随访，我们进一步看到了这种疗法的巨大潜力。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及化疗能够持续改善患者的生存。”

　　在当代癌症治疗领域中，肿瘤免疫疗法无疑是一座里程碑，作为一个新型的治疗方式，免疫治疗对于人类的价值远不于此，从去化疗、低剂量、联合用药多维度思考，免疫治疗将会给癌症患者带来更多生的希望。

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