CDK4/6作为上升的热门靶点之一，各大药企纷纷布局，最近逐渐进入收获期。目前美国已有4款CDK4/6抑制剂获批上市。我国自2018年，哌柏西利率先上市后，2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得批准，成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药；1月5日，礼来制药公司的阿贝西利正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为国内第二款成功获批的CDK4/6抑制剂。在2021ASCO大会上又公布了恒瑞的一款新药CDK4/6抑制剂达匹西利Dalpiciclib（SHR6390）的Ⅲ期临床研究。值得一提的是，达匹西利已被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入拟突破性治疗品种公示名单，且其上市申请也已获得CDE正式受理并拟纳入优先审评。

　　新型CDK4/6抑制剂达匹西利纳入突破性治疗，将疾病进展风险降低58%

　　DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达匹西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达匹西利或安慰剂，每28天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

　　结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，达匹西利明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7个月[95％CI11.1-NR]vs7.2个月[95％CI5.6-9.2]；HR=0.42[95％CI0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR0.42[95%CI0.31-0.58]；P<0.0001）。OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。

　　最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs0％）和白细胞减少症（62.1％vs0％）。达匹西利联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。

　　达匹西利使内分泌耐药后的患者PFS得到显著改善，降低了死亡风险，且安全性可控。再回看PALOMA-3研究哌柏西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌既往接受内分泌治疗进展的患者，哌柏西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的中位PFS分别为9.5个月vs4.6个月（HR=0.46,95%CI：0.36～0.59，P＜0.0001），哌柏西利改善患者PFS5.1个月，单从PFS数据来看，达匹西利略高于哌柏西利，但从HR数值来看，二者均明显降低了疾病进展或死亡风险（0.42vs0.46）。DAWNA-1研究目前随访时间不足1年，OS数据尚未出炉不能作为对比，那就先来看看PALOMA-3研究在本次ASCO上更新的其随访长达73.3个月后的OS数据。

　　PALOMA-3数据更新：随访73.3个月，哌柏西利联合氟维司群5年OS率为23.3%

　　PALOMA-3研究是一项国际随机，双盲，安慰剂对照试验。共入组521例HR+/HER2-先前接受过内分泌治疗的乳腺癌患者。按2：1随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，根据护理标准，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。

　　结果显示：中位随访73.3个月后，OS得到了持续改善，（HR=0.806；95%CI，0.654-0.994；单侧P=0.0221）；与安慰剂相比，哌柏西利联合氟维司群组显著延长了患者无进展生存期（PFS）。哌柏西利联合氟维司群组的5年OS率为23.3%（95%CI18.7-28.2），安慰剂联合氟维司群组为16.8%（95%CI11.2-23.3）。无论年龄，种族，绝经情况，以及内脏转移情况，哌柏西利联合氟维司群治疗组的中位OS均明显延长于安慰剂联合氟维司群治疗组。

　　目前有18例患者仍在接受治疗，包括15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组中分别有20例（7.5%）和32例（22.2%）患者还接受了后续的CDK4/6抑制剂治疗。

　　超过5年的超长随访，哌柏西利联合氟维司群在HR阳性乳腺癌患者中显示出持续的OS获益，彰显了CDK4/6抑制剂可靠的疗效和良好的安全性，开启了内分泌plus时代，以最有效的内分泌药物氟维司群作为基石，与靶向药物CDK4/6联合的新的治疗模式。通过科学家们的不断研究，内分泌治疗耐药的患者有了全新的解救方案，也期待未来有更多的联合用药模式解救更多乳腺癌患者。

　　本文版权归汝爱一生所有