作者：诗云

　　新药研发，瞄准的是临床需求。临床数据优异同时竞争格局良好的靶向治疗药物，更值得关注。

　　前段时间，全球首款 KRAS 靶向抗癌药——安进 LUMAKRAS?(Sotorasib)获 FDA 批准上市，引起刷屏热议。KRAS 抑制剂被称为「肿瘤靶向药的圣杯」，在肿瘤中突变比例高，受益患者多。Sotorasib 的上市有着里程碑意义，为相应患者群体带来了新的生存希望。

　　诱人前景之下，国内企业也前赴后继地投入 KRAS 抑制剂的研发，益方生物、加科思、贝达药业、再鼎医药等企业均已布局 KRAS 靶点。今日，根据 Insight 数据库，加科思的 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 也启动了 I/II 期临床，成为国内第 2 款进入临床的 KRAS G12C 抑制剂。

　　KRAS G12C：常见突变靶点

　　KRAS 全称 Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，是 Kirsten 鼠肉瘤病毒原癌基因同源体。大部分细胞中的 KRAS 处于非活化状态，其被激活后，可以激活多条下游信号通路，在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面有重要作用。但是在非正常细胞内，KRAS 基因处于持续活化状态，不断激活下游信号通路，导致细胞的持续增殖，引起细胞组织的恶化和转变，产生癌变。

　　KRAS G12C 突变蛋白，是 KRAS 突变中的一类，具体指 KRAS12 位的甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)。G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，根据一项在 NEJM1 上发表的跨种族研究分析显示，KRASG12C 突变发生在约 14% 的非小细胞肺癌，约 4% 的结直肠癌以及约 3% 的胰腺癌患者中。

　　涵盖多个大癌种，市场前景值得期待

　　根据弗若斯特沙利文的数据，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 175 万人增长至 195 万人，并预计于 2024 年增长至 222 万人。

　　而从癌种来看，根据 COSMIC9 的数据，发病人数全球排名前三的 KRAS 阳性癌种分别为结直肠癌、肺癌、胰腺癌;中国发病人数排名前三的 KRAS 阳性癌种则分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自 2015 至 2019 年，中国主要 KRAS 突变癌种的发病人数从 40.8 万人增长至 46.3 万人，并预计于 2024 年达到 53.6 万人。

　　KRAS G12C 突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。根据弗若斯特沙利文的数据，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 26.3 万人增长至 29.3 万人，并预计于 2024 年增长至 33.5 万人。

　　由于 KRAS G12C 靶点具有广泛适用性(包括非小细胞肺癌、结直肠癌等)，安进的 AMG510 获批，预计全球 KRAS G12C 突变阳性药物市场将快速增长，从 2024 年的 31 亿美元增长到 2030 年的 148 亿美元，期间复合年增长率为 30.1%。

　　可以预见的是，中国 KRAS G12C 突变阳性药物市场在药物获批后也将获得快速增长，从 2025 年的 32 亿元增长到 2030 年的 215 亿元，期间复合年增长率为 46.5%。

　　全球研发布局火热，下一家是谁?

　　2020 年 12 月 17 日，安进向 FDA 提交 KRASG12C 抑制剂 Sotorasib 上市申请。2021 年 5 月 28 日，安进宣布 FDA 已加速批准 AMG510 上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。该药物是全球首个获得批准的靶向 KRAS 突变的抗肿瘤药物。

阶段，而国内竞争则远超国外，有超 20 家企业布局该领域，其中 6 家公司已进入临床阶段。

　　益方生物进展最快，针对治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等其他多种癌症的靶向药、KRAS G12C 抑制剂 D-1553 已经在美国、澳大利亚、中国等国地区启动了国际多中心 I/II 期临床试验，是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂。

　　加科思紧随其后，其 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 在今日正式启动了 I/II 期临床。作为专注于攻克「不可成药」靶点的创新药企，加科思围绕 RAS 信号通路已有 6 个项目在进行中，包括 KRAS 上游的 SHP2 靶点。加科思在 KRAS/SHP2 靶点的布局在全球处于第一梯队，两个 SHP2 项目 JAB-3068 和 JAB-3312 均已进入临床。

　　贝达药业的 BPI-421286 也值得关注，临床前数据显示，BPI-421286 在多种 KRAS G12C 突变细胞系及动物模型中表现出强大且高度选择性的活性，特别是在人源 NSCLC 肿瘤异种移植模型中，表现出可能优于 AMG-510 的耐药性。2021 年 4 月 6 日，BPI-421286 已经在国内获批临床。

　　走引进之路的企业们也不甘示弱。百济神州与安进合作，获得 AMG 510(Sotorasib)的中国权益，同时自己还申报了一款 KRAS G12C 抑制剂专利。再鼎医药则在 6 月 1 日宣布与 Mirati Therapeutics 达成合作，以 6500 万美元预付款 + 2.73 亿美元里程碑金额获得 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 的大中华区权益，这款新药被视为继 Sotorasib 后最有希望获批的下一个 KRAS G12C 抑制剂，目前已经进展到 III 期临床。近日，FDA 授予 adagrasib 突破性疗法认定，用于先前接受过全身治疗的携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

　　此外，豪森药业、信达生物、微境生物、海思科、正大天晴等企业也已经公开了专利，即将加入这场硝烟渐起的竞争中。

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