多发性骨髓瘤(MM)仍是一种不治之症，其特征是骨髓浆细胞克隆性增生。因此，有效的治疗干预必须同时针对骨髓瘤细胞和骨髓利基。该研究结果表明，靶向CHEK1mRNA和CircCHEK1_246aa编码的酶催化中心是一种很有前途的靶向MM细胞和BM利基的治疗方法。

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓(BM)的浆细胞恶性肿瘤，具有克隆异质性和BM依赖性的特点，尽管新的干预措施，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和生物疗法已经改善了疾病的预后，但仍是不可治愈的。众所周知，遗传和表观遗传异常、拷贝数改变、克隆异质性和克隆进化与多发性骨髓瘤的增殖、治疗耐药和复发有关，尽管多发性骨髓瘤的发病机制仍不完全清楚，也没有单一的疾病机制被认为是多发性骨髓瘤的共同调节因素。

　　此外，骨髓微环境支持MM细胞存活和耐药。骨髓破骨细胞、巨噬细胞和脂肪细胞通过不同的机制参与这些病理过程。破骨细胞尤其被认为在多发性骨髓瘤中起核心作用，并在此背景下进行了深入的研究。MM细胞单独与破骨细胞共培养可存活10周以上，而体内黏附于破骨细胞的MM细胞处于静止状态且具有抗药性。此外，核磁共振成像(MRI)检测多发性骨髓瘤(MM)患者的局灶性病变(FLS)显示，FLS的数量与MM的预后呈负相关。由于多发性骨髓瘤的复杂病因和骨髓利基介导的促癌作用，有效的靶向治疗需要针对多发性骨髓细胞和骨髓利基的药物组合。

　　RAS是多发性骨髓瘤中最常见的突变基因，同时抑制检查点激酶1(CHEK1)和MK2 MAPK活化蛋白激酶2(MK2)在抑制KRAS突变癌中具有协同作用。因此，作者开始评估MK2和CHEK1抑制剂在单一疗法、联合疗法和双重MK2/CHEK2抑制剂中的治疗潜力。在作者先前的研究中，发现MK2在高危MM患者中升高，抑制MK2可以延长MM患者的生存期，抑制MM细胞的生长。随后，作者试图评估CHEK1在MM中的作用。尽管已有多篇药理学报告评价了CHEK1抑制剂对多发性骨髓瘤的治疗效果，但CHECK1介导促进多发性骨髓瘤的详细分子机制尚未阐明。本研究首次确定了CHEK1在多发性骨髓瘤细胞生长和耐药性中的作用。此外，作者新发现了一种编码和翻译骨髓瘤细胞中CHEK1激酶催化中心的环状RNA--CircCHEK1_246aa，它有可能被分泌到骨髓微环境中，促进骨髓瘤的增殖和破骨细胞的分化。最后，作者确定了新的下游CHEK1靶点。这些发现对MM恶性和骨损伤形成的潜在的CHEK1依赖机制提供了重要的洞察力。

　　综上所述，作者的研究结果表明，CHEK1和CircCHEK1_246aa部分通过激活CEP170来激活MM CIN。此外，CHEK1和CircCHEK1_246aa可诱导MM细胞增殖、耐药和骨损伤形成。选择性靶向CHEK1mRNA和CHEK1_246aa编码的催化中心可以有效靶向MM细胞的生长、骨损伤的形成以及破骨细胞分化等BM生态位的病理变化。(生物谷 Bioon.com)

　　参考文献

　　Chunyan Gu et al. CHEK1 and circCHEK1_246aa evoke chromosomal instability and induce bone lesion formation in multiple myeloma. Mol Cancer. 2021 Jun 5;20(1):84.

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