胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，也被称为“癌中之王”。约20%的胰腺癌患者适合手术，而即便接受术后辅助化疗，仍有约50%的患者会出现局部复发。

　　在《柳叶刀-肿瘤学》最新发表的论文中，来自上海长海医院研究团队带来潜在新策略。在一项2期试验中，对于术后局部复发的胰腺癌患者，立体定向放疗(SBRT)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)和曲美替尼(trametinib)有望延长生存期。论文通讯作者为上海长海医院肝胆胰外科金钢教授和放射肿瘤科张火俊教授。

　　此前研究已经证明，SBRT可以极大地改善胰腺癌的局部控制。对于术后局部复发胰腺癌患者，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议化疗加选择性放疗作为一线治疗，但尚无研究探索放疗与免疫疗法和靶向疗法联合治疗。因此，这项研究对比了SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼、SBRT联合吉西他滨这两种策略。

　　选择三联治疗策略的考虑是，尽管由于胰腺癌的基因特点和肿瘤微环境特点，免疫检查点抑制剂单独用于胰腺癌不理想，但放疗可能会增强肿瘤相关抗原的释放和摄取，从而促进抗肿瘤T细胞启动，进而增加抗肿瘤作用。同时，KRAS突变在胰腺癌中很常见，MEK抑制剂曲美替尼是一款针对KRAS下游效应通路(RAS–RAF–MEK–ERK)的疗法。

　　这是一项开放标签、随机、对照、2期研究，在上海长海医院纳入了170例经组织学证实的胰腺导管腺癌成人患者，这些患者携带KRAS突变，PD-L1免疫组织化学染色结果呈阳性，ECOG体能状态为0或1，并且术后接受化疗疗(mFOLFIRINOX或5-氟尿嘧啶)后仍然出现局部复发。

　　患者1:1随机分组，接受SBRT(剂量范围35 Gy – 40 Gy，分五次)，1周后联合静脉注射博利珠单抗(200 mg，每3周一次)和口服曲美替尼(2 mg每天一次)，治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性;或SBRT联合静脉注射吉西他滨(1000 mg/m2，21天为一个周期，第1天和第8天用药)，吉西他滨持续8个周期，直到出现疾病进展、死亡、不可接受的毒性或患者退出。

　　截至2020年11月30日，中位随访时间为23.3个月。试验主要终点是意向治疗(ITT)人群的总生存期。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组的中位总生存期为24.9个月，SBRT联合吉西他滨组的中位总生存期为22.4个月，SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组的死亡风险显著降低40%(HR 0.60 [95%CI 0.44–0.82];p=0.0012)。两组患者的两年总生存率分别为56.5%和37.6%。

　　SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼也带来了更长的中位无进展生存期(18.3个月 vs 15.6个月)，疾病进展或死亡风险降低48%(HR 0.52 [95% CI 0.38–0.72];p=0.0006)。两组患者的一年无进展生存率分别为90.6%和87.1%，两年无进展生存率分别15.3%和4.7%。

　　研究在接受至少一剂研究治疗药物的所有受试者中评估了安全性。最常见的3级或4级不良反应是丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高(SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组12% vs SBRT联合吉西他滨组7%)、血胆红素升高(5% vs 无)、中性粒细胞减少(1% vs 11%)和血小板减少(1% vs 5%)。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组19名(22%)受试者和SBRT联合吉西他滨组12名(14%)受试者报告了严重不良事件。所有不良事件均得到解决，并且没有记录到对生活质量的影响。没有发生与治疗相关的死亡。

　　整体而言，研究团队认为与SBRT联合吉西他滨相比，SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼可改善术后局部复发胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期，放疗、免疫疗法和靶向治疗的组合带来了具有临床意义的死亡风险降低。同时，该组合疗法安全性可接受。研究结果支持进一步开展3期试验来证实SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼的治疗效果。

　　参考资料

　　[1] Xiaofei Zhu, et al., (2021). Stereotactic body radiotherapy plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection: an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00286-2

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