化疗有助于使急性淋巴细胞白血病(ALL)成为最容易存活的儿童癌症之一。如今，来自中国上海交通大学医学院、美国圣犹大儿童研究医院和德国柏林夏里特医学院的研究人员展示了称为硫嘌呤的化疗药物如何导致突变，从而使患者复发。这项研究为儿童癌症提供了第一个直接的基因组学和实验证据，表明耐药性突变可以由化疗诱发，而且在诊断时并不总是存在。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bin-Bing S. Zhou博士、圣犹大儿童研究医院的Jinghui Zhang博士和柏林夏里特医学院的Renate Kirschner-Schwabe博士。

　　Zhang说，“这些发现为理解耐药性如何产生提供了观念上的根本变化。这些结果还为复发的ALL患者提出了可能的治疗策略，包括筛选出那些应该避免额外硫嘌呤治疗的患者。”

　　复发的根源

　　虽然在圣犹大儿童研究医院，94%的ALL患者存活了5年，但复发仍然是全世界ALL儿童和青少年患者死亡的主要原因。

　　这项研究涉及从美国、中国和德国的复发儿童ALL患者中收集ALL样本。这些作者分析了在治疗的不同时期从患者身上收集的1000多份样本，包括在确诊、缓解和复发时收集的181名患者的样本。

　　论文共同第一作者、圣犹大儿童研究医院计算生物学系的Samuel Brady博士确定了有助于破译这一过程的突变特征(mutational signature)，其中突变特征反映了细胞中基因变化的历史。

　　这些作者将硫嘌呤诱导的突变增加与白血病中发生突变的基因(比如MSH2)联系起来。这些突变使一种叫做错配修复的DNA修复过程失活，并使ALL对硫嘌呤产生耐药性。这让ALL的突变增加了10倍，包括肿瘤抑制基因TP53的改变。一种称为TP53 R248Q的突变促进了对多种化疗药物的耐药性，包括长春新碱(vincristine)、柔红霉素(daunorubicin)和阿糖胞苷(cytarabine)。

　　通过研究两种细胞系，这些作者重现了硫嘌呤诱导的TP53突变和化疗耐药性。这项研究提供了第一个关于化疗诱导的耐药性突变的直接基因组和实验证据。Zhou说，“这项研究不仅改变了我们对ALL治疗的考虑，而且还打开了在机制上研究缺陷的DNA修复如何产生耐药性突变的大门。”

　　化疗在复发中的作用

　　这些作者估计，化疗引起的突变在25%的儿童ALL复发中起作用。这项研究中8%的患者有与硫嘌呤相关的错配修复特征的证据。

　　Zhang说，“在未来，也许可以在治疗期间监测骨髓，作为早期检测这些突变特征的一种方式，以帮助识别可能成为CAR-T细胞等新兴疗法候选对象的高危患者。”不过，这些作者强调，硫嘌呤治疗的好处超过了风险，并指出大多数患者不受硫嘌呤诱导的突变的影响。(生物谷 Bioon.com)

　　参考资料：

　　Fan Yang et al. Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00230-8.

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