卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面，由于缺乏早期筛查手段，且没有典型症状，大部分患者被确诊时已经达到晚期，给治疗带来挑战;另一方面，卵巢癌极易复发，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，治疗也变得越来越困难。为了延缓复发，以往最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，患者通常无法耐受;靶向治疗方面，抗血管生成药物曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却能未达到长期控制的目标。直到近年来PARP抑制剂的出现，彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。为何PARP抑制剂能突破卵巢癌30年无进展的僵局，在临床试验中屡战屡胜?除了药物本身的特性外，还与其精良的研究设计密不可分。

　　奥秘1：明确研究目的，一次只回答一个问题

　　临床研究的目的是关于一系列医学问题的清晰、简明、精确、科学有效、定量、容易转变成假说的陈述。研究目的是临床研究初始阶段必须慎重考虑的关键环节，它决定了研究方案涉及的各种因素，如研究对象选择及数量、研究周期、设计类型、评价指标、分析方法及设备/设施等内容。临床研究目的包括主要目的和次要目的，但一项临床研究通常只有一个主要目的。如果主要目的过多，涉及到多重性问题，非但需要足够大的样本数据来支持，同时还不好控制混杂因素，增加犯第II类错误的概率。

　　在PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗以前，有学者曽试图在复发性卵巢癌患者中采用二次肿瘤细胞减灭术减小肿瘤病灶，为后续治疗创造条件。GOG-0213研究是最早的一项国际、多中心、开放标签的随机Ⅲ期研究，旨在评价二次肿瘤细胞减灭术和贝伐珠单抗是否可以延长铂敏感复发(PSR)卵巢癌的总生存期。研究纳入了先前接受过治疗(无铂治疗间隔至少为6个月)，且经研究者确定具有可切除病灶(无宏观残留病灶)的复发性卵巢癌患者，随机分配进行二次肿瘤细胞减灭术+铂类化疗或单独接受铂类化疗。辅助化疗方案(紫杉醇-卡铂或吉西他滨-卡铂)以及贝伐单抗的应用由研究者决定，主要终点是OS。

　　此项研究其实包含了两个临床问题：

　　1、手术能否给PSR患者带来生存获益?

　　2、化疗联合抗血管生成药物的疗效是否优于单纯化疗?

　　一项临床研究包含两个研究目的势必会造成诸多混杂因素，比如如果化疗联合抗血管生成治疗的疗效优于单纯化疗，就有可能掩盖手术的优势。最终GOG-0213研究也未能明确PSR卵巢癌患者中行二次肿瘤细胞减灭术的获益：经过中位48.1个月的随访，手术组比非手术组的死亡风险比为1.29(95%CI，0.97-1.72;P = 0.08)，两组的中位总生存(OS)期分别为50.6个月和64.7个月。?

　　与之相对，PARP抑制剂相关的临床研究目的则十分明确：Study19、SOLO-2和OPINION评估PSR卵巢癌患者口服奥拉帕利vs.安慰剂维持治疗的疗效和安全性、NOVA和NORA研究为尼拉帕利在PSR卵巢癌患者中对比安慰剂的疗效、ARIEL3研究则是评估PSR卵巢癌患者使用卢卡帕利vs.安慰剂维持治疗的疗效;一线维持治疗方面也是如此，SOLO-1、PRIMA、VELIA等研究均旨在评价奥拉帕利等PARP抑制剂维持治疗的疗效和安全性，一旦明确了研究的目的，后续的临床试验评价指标、患者入组标准等自然也就能被确定下来。

　　奥秘2：先把核心受益人群拿下，再拓展适应症

　　PARP抑制剂的“合成致死”效应和BRCA基因突变密不可分。2009年NEJM杂志上发表的第一篇PARP抑制剂奥拉帕利的I期临床研究中，15名携带BRCA基因突变的复发性卵巢癌患者中8名获得影像学客观缓解，缓解率达到54%，显示出奥拉帕利对于这一人群的显著疗效。作为第一项评价PARP抑制剂奥拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的大型III期临床研究，SOLO-1研究聚焦BRCA突变人群，研究纳入391例(2：1随机分组：260名奥拉帕利组和131名安慰剂组)含铂化疗后达到完全(CR)或部分缓解(PR)的，携带致病或疑似致病BRCA1/2突变的患者。治疗持续2年或至疾病进展，以评估与安慰剂相比，奥拉帕利作为一线单药维持治疗在BRCA1/2突变的新诊断卵巢癌患者中的疗效和安全性。不出所料，其结果数据令人惊艳，奥拉帕利组无进展生存(PFS)提高至将近50个月，3年不复发率翻倍，达到60.4%，奥拉帕利相比于安慰剂可以降低70%的疾病进展或死亡风险(图1)，开启了新诊断卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗新纪元。

　　在确定PARP抑制剂能为核心受益人群——BRCA突变卵巢癌患者带来获益后，后续研究针对一线整体人群，开展了一系列临床试验，想进一步扩大PARP抑制剂一线维持治疗的适应症。将PARP抑制剂的获益人群从BRCA突变拓宽至HRD阳性卵巢癌患者。

　　奥秘3：对于晚期疾病，要选择正确的终点指标

　　作为III期临床试验，通常其终点指标是OS，但有时候PFS也可作为终点，尤其是在一线新药的研究当中。在PARP抑制剂之前，抗血管生成药物贝伐珠单抗进行过一系列用于卵巢癌患者维持治疗的临床试验，其中GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，包括2个试验组和1个对照组，对照组患者接受每21天为1个周期共6个周期的紫杉醇(175 mg/m2)+卡铂(AUC 6)化疗后，给予每21天为1个周期共16周期的安慰剂维持治疗。为了减少出血并发症，贝伐珠单抗联合治疗从化疗第2个周期开始。贝伐珠单抗同步治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗治疗(第2~6个周期);贝伐珠单抗同步-维持治疗组在同步治疗基础上给予单药维持(第7~22个周期)。患者按1∶1 ∶1分配至3个治疗组，研究最初设定OS作为主要终点。与其他抗血管生成药物的研究结果类似，GOG-0218研究也仅观察到PFS的获益，贝伐珠单抗联合化疗+化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28%的疾病进展风险，但主要终点OS却无显著差异。2011年研究者修改了GOG-0218研究的主要终点，从OS变更为PFS，目的是为了进展后揭盲。由于当时一线使用PFS作为主要终点还有待认可，考虑到患者的获益程度，FDA经过了整整7年才批准卵巢癌患者使用贝伐珠单抗联合化疗同步-维持治疗。

　　晚期卵巢癌临床研究中PFS和OS之间获益的不一致性可能是因为进展后交叉、新药的出现、潜在的预后或预测指标如合并腹水、BRCA1/2和CD31状态的影响。很多研究者认为PFS只能反映研究药物使用过程中的临床获益，鉴于GOG-0218研究允许患者进展后交叉接受贝伐珠单抗治疗，可能掩盖了潜在的生存获益，相对而言OS的分析没有那么重要。PARP抑制剂相关的临床研究站在了巨人的肩膀上，选择PFS作为主要终点，或是研究者评估的PFS，或是独立盲法评估的PFS，无论哪项都取得了显著的临床获益，相关适应症因此能被FDA、EMA、CFDA快速批准。

　　总而言之，只有精良的设计才能有高质量的研究。PARP抑制剂能够在多瘤种中不断攻城略池，拿下一个又一个适应症的背后，是研究者对研究目的的了然于胸、对核心人群的精准把握、以及对研究目标的准确选择。密切关注学科领域的发展、培养临床科研的思维、保证科学严谨的设计、规范每个操作环节的实施步骤和细节，临床研究的质量才能提高，才能发现切实有用的治疗方案，为卵巢癌诊疗指南提供高级别的证据。

　　【参考文献】

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