在哺乳动物中，KRAS基因座编码着两种蛋白异构体：KRAS4A和KRAS4B，它们只在C端通过不同的第四外显子的选择性剪接而不同;此前研究结果表明，尽管KRAS的表达对小鼠的发育是必不可少的，但KRAS4A异构体却是处于消耗状态的。KRAS是几十年前科学家们所发现的致癌基因之一，其也是最常见的癌症驱动基因，KRAS的突变在近乎25%的人类肿瘤中都存在，而且KRAS抑制剂的开发也是一个非常有前景的研究领域，然而，截止到目前为止，有效的研究结果往往让研究人员难以捉摸，直到1个月前，FDA批准了Sotorasib药物，这才有了KRAS抑制剂药物。

　　近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“KRAS4A induces metastatic lung adenocarcinomas in vivo in the absence of the KRAS4B isoform”的研究报告中，来自西班牙国立癌症中心等机构的科学家们通过研究阐明了KRAS的两种异构体所扮演的关键角色。KRAS能够编码KRAS4A和KRAS4B两种基因产物，其水平可以在器官和胚胎阶段有所不同;当KRAS发生突变时，两种突变体或异构体都会被激活;然而，有些研究就重点分析了仅能靶向作用KRAS4B的方法，因为其通常在肿瘤中会以高水平进行表达。

　　这篇研究报告中，研究人员深入揭示了KRAS4A和KRAS4B两种异构体是如何单独发挥作用的，而几十年来，这两种异构体表达的生物相关性一直困扰着研究人员。作为一个原则上的基础研究项目，研究人员的研究就产生了令人惊讶的结果，尽管KRAS4B是癌症中的主要形式，而KRAS4A的突变则具有致癌特性，而且其活性很高。

　　研究者指出，当缺失KRAS4B的情况下，单独的KRAS4AG12V就能在20%的个体机体中诱导肺癌和癌症转移，而本文研究结果表明，为了让治疗变得有效，应该针对这两种KRAS异构体。此外，研究人员还制造了两种遗传工程化改造的小鼠模型，其机体缺失KRAS4B，且仅能表达KRAS4A突变体，其均携带或不携带G12V突变(KRAS4AG12V)。

　　此外，本文研究中研究人员还揭示了这两种异构体在胚胎发育中所扮演的关键角色，其中KRAS4B或许对于个体出生后非常关键，如果没有这种突变体，小鼠则会因心脏疾病而无法成长。目前研究人员正在研究KRAS相关的癌症，其值得注意的研究案例就是通过失活动物模型机体中的RAF1激酶的表达来消除肺部肿瘤和恶性胰腺癌。综上，针对KRAS突变肿瘤而开发的治疗性策略必须考虑到对KRAS两种蛋白异构体的抑制作用。(生物谷Bioon.com)

　　原始出处：

　　Marina Salmon, Guillem Paniagua, Carmen G. Lechuga, et al. KRAS4A induces metastatic lung adenocarcinomas in vivo in the absence of the KRAS4B isoform，PNAS (2021). doi：10.1073/pnas.2023112118

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